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L'espoir de guérison
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La Cystinose est une maladie lysosomale caractérisée par l’accumulation de cystine dans les lysosome de tous les tissus et organes de l’organisme provoquant des lésions dans différents organes et tissus, notamment dans les reins et les yeux. C’est une maladie rare et héréditaire. Elle bénéficie aujourd’hui d’une prise en charge complète et avancée.
La Cystinose est une maladie à transmission autosomique récessive, ce qui signifie qu’une personne doit hériter de deux copies du gène muté, une de chaque parent, pour développer la maladie. Le gène est localisé sur les chromosomes en 22q13, et plusieurs mutations ont été identifiées. Il faut que les deux parents soient porteurs de cette variations du gène et qu’ils transmettent leur gène affectée. Les individus qui héritent d’une seule copie du gène muté sont généralement des porteurs sains (comme leurs parents), sans symptômes de la maladie.
Trouvée dans tous les groupes ethniques, cette maladie a une prévalence comprise entre une naissance sur 200 000 et une naissance sur 100 000 selon les pays (En France, l’estimation est de 5 nouveaux cas par an). 95 % des personnes atteintes de cystinose ont la forme néphropathique (infantile).
Il existe trois formes de cystinose :
* La cystinose infantile classique ou néphropathique : forme la plus sévère qui, sans traitement, conduit à une insuffisance rénale dans la première décennie de la vie.
* La forme intermédiaire de la cystinose. Elle présente les mêmes manifestations que la forme néphropathique mais celles-ci apparaissent plus tardivement, généralement autour de l’adolescence.
* La cystinose oculaire ou non néphropathique. Elle est caractérisée par une atteinte oculaire uniquement. Les reins sont épargnés.
A quoi est elle due ?
La Cystinose est causée par des mutations du géne CTNS qui affectent la production du transporteur de cystine à travers les membranes cellulaires.
La cystine provient de la dégradation des protéines à l’intérieur du lysosome. La cystine libre est normalement transportée hors du lysosome à travers la membrane du lysosome vers le cytosol où elle est réutilisée après réduction en cystéine.
Dans la cystinose, le transporteur de cystine lysosomale, la cystinosine, est absente ou déficiente, si bien que la cystine ne peut sortir du lysosome où elle s’accumule. La cystine étant peu soluble, en particulier au pH acide des lysosomes, des cristaux de cystine vont se développer dans les tissus au fur et à mesure que la concentration intra-cellulaire de cystine augmente.
Le gène en cause dans la maladie, CTNS, situé sur le chromosome 17p13 , code pour une protéine de membrane des lysosomes, la cystinosine. La mutation va avoir pour conséquence une réduction ou abscence de production de cette protéine indispensable. Environ 80 mutations différentes ont été décrites, dont certaines sont retrouvées chez des individus d’origine géographique différente. Ces mutations vont être considéré comme sévère si elles provoquent l’absence complète de cystinosine, et moins sévères si elles en réduisent seulement la production.
La plus fréquente de ces mutations a été détectée chez 60 à 70% des patients en Europe du Nord (moins en Italie du sud et Quebec) et est due à un effet fondateur survenu en Europe au cours du premier millénaire de notre ère. C’est une mutation sévère.
D’autres mutations avec effet fondateur ont aussi été rapportées, rendant compte de la fréquence plus importante de la cystinose dans certaines populations, au Québec, en Bretagne et dans la population Amish Mennonite dans le sud-est de l’Ontario. Il a été montré que les enfants porteurs d’une cystinose infantile avaient deux mutations « sévères », comme par exemple la délétion européenne ou des mutations provoquant l’absence complète de cystinosine. Les patients avec une forme moins sévère de cystinose (juvénile ou oculaire) ont au moins une mutation peu sévère, la deuxième mutation pouvant être aussi bien une mutation peu sévère qu’une mutation sévère.
Les symptômes de la cystinose varient en gravité, mais ils incluent généralement un retard de croissance, des problèmes rénaux, une sensibilité à la lumière (photophobie), des dommages aux yeux tels que la formation de cristaux dans la cornée (kératopathie cornéenne), des troubles endocriniens, et une dégradation progressive de la fonction rénale. Si elle n’est pas traitée, la cystinose peut donc entraîner une insuffisance rénale et d’autres problèmes de santé graves. Notons que ces symptômes sont en grande partie pris en charge aujourd’hui.
Symptômes rénaux
Lorsqu’elle n’est pas traitée, la cystinose néphropathique est marqué par une atteinte rénale précoce – dans la première année – et sévère, le syndrome de Fanconi.
Les symptômes cliniques associent une polyurie (besoin d’uriner trés fréquent), une soif intense, des vomissements et éventuellement des épisodes de déshydratation.
Ce syndrome de Fanconi est caractérisé par une déficience au niveau des tubules proximaux du rein qui sont les éléments où a lieu la filtration du sang. Ils présentent une insuffisance généralisée à réabsorber l’eau, les électrolytes, le bicarbonate, le glucose, le phosphate, les protéines, etc. Cela provoque principalement une hyperaminoacidurie (présence d’acides aminés dans les urines) et une glycosurie (présence de sucres dans les urines). Le bicarbonate est quant à lui considérablement moins réabsorbé d’où une chute de sa concentration dans le sérum. Cela crée une acidose métabolique qui est partiellement responsable de la faible croissance des enfants malades.
Lorsqu’il atteint le tubule distal, cet excès de bicarbonate améliore l’excrétion de potassium entraînant une hypokaliémie sévère (faibles niveaux de potassium dans le sérum) et donc un risque de dysfonctionnement cardiaque. Des protéines de faible et de haut poids moléculaire sont également fréquemment trouvées dans les urines des patients. Ce dommage tubulaire rénal est en général irréversible.
En plus du syndrome de Fanconi, il y a une perte progressive de la fonction glomérulaire (filtration par le rein). Celle-ci est normale puis elle se détériore progressivement provoquant une insuffisance rénale avant l’adolescence. Cependant, l’évolution de la maladie rénale diffère selon les patients. La fonction rénale va se stabiliser pour certains malades, tandis qu’elle va se détériorer pour d’autres.
Sans traitement, l’évolution se fait inéluctablement vers l’apparition d’une insuffisance rénale chronique, aboutissant à l’insuffisance rénale terminale aux alentours de dix ans.
Symptômes extra-rénaux
De nombreuses manifestations extra-rénales surviennent au cours de l’évolution de la maladie, dues à l’accumulation de cystine dans les différents organes.
Le retard de croissance est majeur sans traitement, la taille définitive des adultes étant en moyenne de 136,5 cm chez les hommes et 124 cm chez les filles.
L’atteinte oculaire est précoce, marquée par une photophobie douloureuse (sensation douloureuse des yeux provoquée par la lumière) et un larmoiement dus à la présence de cristaux de cystine dans la cornée et dans la conjonctive, cristaux aisément détectables par l’examen à la lampe à fente dès l’âge d’un an. L’atteinte rétinienne (zones de dépigmentation irrégulières) est également précoce, et peut aboutir à une baisse de la vision, généralement à partir de l’âge de dix ans. Sans traitement, l’atteinte oculaire progresse vers une perte de la vision.
Une hépatomégalie (augmentation de la taille du foie), due à l’infiltration des cellules de Kupffer par les cristaux de cystine, est retrouvée dans 40% des cas et peut aboutir au développement d’une hypertension portale.
L’hypothyroïdie biologique est également commune, même si les symptômes cliniques d’hypothyroïdie sont rarement présents. Elle contribue néanmoins à l’altération de la croissance.
Un hypogonadisme (défaut de l’appareil reproducteur- fertilité) est fréquent chez le garçon, lié à l’accumulation de cystine dans les testicules.
Un diabète insulino-dépendant, généralement transitoire survenant après transplantation rénale sous doses élevées de corticoïdes, et une insuffisance pancréatique externe peuvent survenir du fait de la surcharge pancréatique.
L’atteinte musculaire est fréquente. Il s’agit initialement d’une faiblesse musculaire liée à l’hypokaliémie ( baisse de la concentration de potassium dans le sang qui peut avoir des conséquences graves sur le fonctionnement musculaire et cardiaque) et à un déficit en carnitine (peut entrainer une faiblesse musculaire ou faible tonus musculaire, fatigue, irritabilité, retard de motricité, hypoglycémie (si le foie est affecté), essoufflement (si le cœur est affecté)). Les enfants plus âgés peuvent développer une véritable myopathie liée à la surcharge en cystine des cellules musculaires.
Sans traitement, l’atteinte du système nerveux central est une complication tardive survenant après l’âge de 20 ans. Elle associe des difficultés à la marche, des troubles de la déglutition et de la parole et une détérioration des fonctions cognitives, mettant à terme en jeu le pronostic vital.
La forme juvénile débute plus tardivement, l’âge de début de la maladie pouvant être très étalé, des débuts de 2 à 26 ans étant rapportés dans la littérature. Les symptômes tubulaires sont très atténués voire absents et la maladie peut se manifester uniquement par une atteinte glomérulaire évoluant très progressivement vers l’insuffisance rénale terminale. Les manifestations extra-rénales sont elles aussi moins sévères et d’apparition beaucoup plus tardives, voire même absentes, en dehors de l’atteinte oculaire. Quant à la forme adulte, elle se traduit par une atteinte oculaire isolée, parfois uniquement découverte par l’examen à la lampe à fente.
Les problèmes neurologiques se produisent chez 5 à 10 % des adultes malades. Ils sont hétérogènes et incluent une augmentation du volume du liquide céphalo-rachidien, des troubles cognitifs(1) des troubles de la personnalité… Ces troubles neurologiques sont faiblement documentées, une étude sur l’observance et la compréhension des mécanismes physiopathologiques liés aux complications neurologiques de la cystinose est mené en France (projet CrYStobs).
La Cystinose est généralement diagnostiqué en utilisant une combinaison d’observation clinique des symptômes, de tests génétiques et biochimiques.
Le diagnostic biochimique repose sur le dosage (mesure de niveaux anormaux) de cystine intra-leucocytaire à partir d’analyses de sang et d’urine.
Un test génétique peut être effectué pour identifier une mutation
Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.
Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes. Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).
Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.
La prise en charge de la Cystinose est complexe et pluri-disciplinaire. Elle nécessite une collaboration étroite entre les patients, leur famille et une équipe médicale spécialisée. Chaque patient peut présenter des besoins spécifiques, et la stratégie de traitement doit être adaptée en fonction de leur situation clinique.
Des traitements spécifiques sont désormais disponibles pour traiter les patients Cystinose. Bien que cela demeure une maladie lourde et des traitements contraignants, le tableau clinique a été grandement amélioré.
Des consultations expertes dans toute la France
La prise en charge de la maladie se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants médicaux et paramédicaux. Suite au diagnostic vous serez orienté vers le centre expert (centre de référence) le plus proche de votre domicile.
Les dispositifs de soins sont structurés en filière de santé et Centre de référence
Un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) a été publié. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute…) même non spécialisés, ce guide référentiel détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.
Le traitement par la cystéamine a complètement modifié le pronostic de la cystinose néphropathique. Il permet la diminution des taux de cystine intralysosomale. La cystéamine bitartrate entre dans le lysosome chargé en cystine, réagit avec celle-ci et forme un composé. Ce composé peut ensuite sortir du lysosome. La cystéamine épuise les lysosomes de plus de 90 % de leur contenu en cystine.
Il faut cependant qu’elle soit donnée tôt, régulièrement et à fortes doses pour retarder la progression de la maladie.
Les effets secondaires sont sans gravité (nausée, troubles digestifs, goût désagréable…) cependant l’odeur soufrée induite par le traitement, imposante chez certains patients, peut entrainer des difficultés sociales importantes. A l’adolescence, cette gêne peut être à l’origine de difficultés d’observance du traitement de la part du malade.
La Cystéamine est aujourd’hui disponible sous deux formes commerciales (même principe actif) :
Pour les atteintes de la cornée, la cystéamine est un traitement sous forme de collyre, le CYSTADROP est également indiqué afin de prévenir/modérer les atteinte oculaires. Il doit être administré régulièrement – plusieurs fois par jour – mais permet la régression des cristaux de cystine et limite l’atteinte cornéenne.
Le syndrome de Fanconi est traité en remplaçant les pertes rénales, en laissant un accès libre à l’eau (boire régulièrement) et en donnant un complément en citrate pour alcaliniser le sang.
Une hormone de croissance peut être prescrite aux enfants pour améliorer leur croissance et augmenter la réabsorption du phosphate. Il est toutefois important de noter que les personnes bien traitées grandissent généralement bien et ne nécessitent donc pas d’hormones de croissance.
La transplantation rénale est généralement indiquée quand la clairance de la créatinine est très faible et que l’azotémie et l’hypertension progresse rapidement. Une allogreffe rénale soigne le syndrome de Fanconi mais pas les autres complications multisystémiques.
Les garçons ayant un risque d’infertilité pourront se voir proposer une congélation de spermatozoïde et ainsi préserver leur chance de devenir « parent ».
La thérapie génique – espoir de guérison : un essai clinique est mené aux Etats Unis et plusieurs patients ont pu en bénéficier avec des résultats très encourageants, mais aussi quelques questions. Le développement se poursuit (cf articles qui traitent du sujet).
Depuis 1990, Vaincre les Maladies Lysosomales est le premier financeur associatif de la recherche pour la Cystinose en France. De nombreux projets de recherche ont été subventionnés grâce à la solidarité et l’engagement associatif. VML a accompagner la description et compréhension des mécanismes de la Cystinose, a contribuer aux travaux pour le développement de la thérapie génique. Rejoignez nous pour poursuivre l’effort et vaincre la maladie.
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