Depuis plusieurs années, GENZYME développe un nouvel inhibiteur de substrat per os (à prise orale) pour la maladie de Gaucher (Eliglistat tartrate). trois essais cliniques de phase III ont été lancés pour évaluer l’efficacité de ce traitement.
Le premier, nommé ENGAGE, correspond à un essai en double aveugle, contre placebo. Une quarantaine de patients Gaucher de type 1, naïfs de tout traitement depuis au moins 6 mois, ont pris 2 fois par jour durant 9 mois soit la molécule active, soit le placébo. Le protocole de l’essai indiquait comme critère premier d’évaluation de l’efficacité du traitement l’obtention d’une diminution significative du volume de la rate. les critères secondaires étaient l’amélioration du taux de plaquettes et de l’hémoglobine, et une diminution du volume du foie. Par un communiqué de presse, GENZYME annonce avoir atteint l’ensemble des objectifs après 9 mois de traitement. L’ensemble des résultats devrait être présenté lors du congrés international WORLD qui se tiendra mi-février 2013 à Orlando (Etats-Unis).
Le second essai clinique, appelé ENCORE, est une étude ouverte (les patients savent sous quel traitement ils se trouvent) qui permet de comparer le traitement par enzymothérapie substitutive (Cerezyme®) avec le traitement par inhibiteur de substrat (Eliglustat tartrate).
Le troisième essai, dénommé EDGE, a pour objectif de comparer la prise unique à celle d’une double prise journalière de l’inhibiteur.
Delphine GENEVAZ

L’inclusion des premiers patients atteints de Leucodystrophie Métachromatique dans un essai clinique par enzyme recombinante (arylsulfatase A) administrée par voie intrathécale, vient de débuter en france et au Danemark.

L’essai, dont le promoteur est le laboratoire SHIRE, est un essai de phase I/II. Il a pour but principal de vérifier l’innocuité de ce type de traitement. Il permettra également de commencer à observer si ce traitement a un effet sur les fonctions motrices.

Dix-huit patients seront inclus dans cet essai et répartis en trois groupes recevant une dose différente du médicament : 10mg/injection pour les 6 premiers enfants, 30 mg pour les 6 suivants et 100 mg pour les 6 derniers. Chaque groupe recevra, tous les 15 jours, une injection d’arylsulfatase A recombinante (enzyme qui fait défaut dans cette maladie) à une dose différente pendant 40 semaines. Les perfusions se font par injection intrathécale, c’est-à-dire au niveau de la colonne vertébrale dans le liquide céphalo-rachidien, liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière, via un dispositif mis en place du type port-à-cath (boitier implanté sous la peau). Cette aproche est déjà utilisée dans d’autres essais en cours (Sanfilippo type A, MPS II...).

Comme tout essai, des critères d’inclusion et d’exclusion sont imposés comme celui de ne pas avoir bénéficié d’une greffe de moelle osseuse, d’être dans une certaine tranche d’âge (moins de 8 ans) avec des premiers symptômes ayant débuté avant 30 mois ou encore d’être en capacité d’effectuer certains gestes (station debout et quelques pas aidés).

Le docteur Caroline SEVIN, neuropédiatre à l’hôpital Bicêtre, est l’investigateur de cet essai en France. Pour obtenir ses coordonnées et la contacter, vous pouvez appeler l’associaiton au 01 69 75 40 30.

Suite aux résultats encourageants de l’essai clinique de phase I/II, le laboratoire ZYMENEX poursuit l’évaluation de son traitement de l’alpha mannosidose par perfusion intraveineuse d’enzyme recombinante par un essai clinique de phase III, multicentrique, en double aveugle contre placebo.

La phase III permet d’évaluer l’efficacité thérapeutique du traitement et de soumettre, s’ils sont positifs, les résultats auprès des agences du médicament afin d’obtenir une autorisation de commercialisation. Cet essai sera mené dans plusieurs pays (multicentrique), dont la France après accord des agences réglementaires.

Au total 20 patients seront inclus, 12 recevront l’enzyme et 8 le placebo. Ni le spatients, ni les médecins ne sauront qui reçoit le traitement à l’étude (c’est ce que l’on appelle le double aveugle). L’essai va durer un an avec comme objectifs premiers d’observer une réduction des oligosaccharides dans le sang et une amélioration significative dans le test de montée d’escalier en 3 minutes. D’autres critères dits secondaires seront également évalués (test de la distance parcourue en 6 minutes, évaluation de la capacité respiratoire...).

En France, deux sites sont sélectionnés pour mener cet essai, l’un à Paris à l’hôpital Trousseau et le second à Lyon à l’hôpital Femme-Mère-Enfant. Si vous souhaitez plus d’informations et contacter le docteur Bénédicte HERON à Paris et le docteur Nathalie GUFFON à Lyon, appelez l’association VML au 01 69 75 40 30.
Delphine GENEVAZ

Depuis 2007, le site d’Orphanet propose un outil des plus pratiques pour tous ceux confrontés à une maladie rare, un Cahier intitulé "Vivre avec une maladie rare en France : Aides et Prestations".
Ce recueil recense toutes les informations utiles concernant la prise en charge des soins par l’Assurance Maladie (Affections de longue durée, frais de transport, soins à l’étranger...), les aides financières ou humaines (Prestation de Compensation du handicap...), la scolarisation, l’insertion professionnelle et toutes les autres aides à la vie quotidienne (carte d’invalidité, de stationnement, de priorité...). De plus, de nombreux liens vers des informations et des références réglementaires et législatives viennent enrichir chaque section de ce Cahier.
Vous pouvez accéder à ce document, dont la dernière mise à jour vient d’être mise en ligne, en cliquant sur le lien suivant : Cahier Orphanet. Vous pouvez également télécharger son fichier pdf ci-dessous.
Pour toute question relative à vos droits ou soutien dans vos démarches, vous pouvez solliciter l’assistante sociale de Vaincre les Maladies Lysosomales en appelant directement le Siège de l’association au 01 69 75 40 30.

En janvier 2009, le miglustat (nom commercial, Zavesca®), a été approuvé en europe comme traitement des troubles neurologiques des patients enfants et adultes souffrant de la maladie de Niemann-Pick type C. Cette approbation s’est faite sur la base d’essais cliniques qui montraient une stabilisation ou un ralentissement de la progression des troubles neurologiques.
Par la suite, une étude observationnelle rétrospective du traitement par Miglustat d’une large cohorte de patients Niemman-Pick type C, âgés entre 0 et 32 ans, avait démontré que l’efficacité était plus importante chez les adolescents et les adultes que chez les enfants.
Cependant, les publications d’études sur les effets thérapeutiques du Miglustat chez les enfants restent encore relativement rares.
Le Comité d’Evaluation du Traitement pour les maladies de Niemann-Pick (CETNP) vient de publier les résultats d’un suivi prospectif de 20 patients pédiatriques Niemann-Pick C traités par Miglustat entre octobre 2006 et décembre 2010.
Six centres de référence et trois centres de compétences ont participé à cette étude.
Dans cette cohorte de 20 enfants, dix-neuf avaient leur mutation sur le gène NPC1 et un avait sa mutation sur le gène NPC2. Parmi les enfants "NPC1", 8 avaient une forme infantile précoce, 8 une autre forme infantile tardive et 3 une forme juvénile de la maladie, selon la classification basée sur l’âge d’apparition des premiers symptômes neurologiques.
Les résultats obtenus l’ont été après un temps moyen de traitement par Miglustat de 1,3 an (de 0,6 à 2,3 ans de traitement) pour le groupe des enfants ayant une forme infantile précoce, et de 1 an pour les deux autres groupes (de 0,8 à 5 ans de traitement pour les enfants ayant une forme infantile tardive et de 0,6 à 2,5 ans de traitement pour les enfants ayant une forme juvénile).
Dans un premier temps, l’article reprend l’évolution de la maladie chez les enfants de chaque groupe avant leur mise sous traitement, puis les auteurs discutent les effets thérapeutiques du Miglustat observés sur les différents symptômes de la maladie.
La paralysie verticale du regard se retrouve chez tous les enfants ayant une forme infantile tardive ou juvénile de la maladie et chez 5 sur les 8 enfants ayant une forme infantile précoce.
des troubles gastro-intestinaux légers à modérés ont été fréquents lors du traitement par Miglustat, mais ceux-ci ont, en général, été régulés lors des 3 premiers mois.
La discussion et les conclusions de l’article indiquent que les manifestations cliniques viscérales (hépato-splénomégalie, cholestase néonatale, atteintes pulmonaires) sont plus fréquentes chez les enfants ayant une forme infantile précoce et le Miglustat ne semble pas avoir d’effet sur ces symptômes. En ce qui concerne les manifestations neurologiques, les effets bénéfiques du traitement sont plus fréquemment observés chez les enfants ayant une forme infantile tardive et juvénile que chez ceux ayant une forme infantile précoce. ces résultats sont en accord avec les rares publications faites par d’autres équipes internationales.
Cependant l’analyse de la cohorte française semble indiquer l’importance de l’intervalle de temps entre l’apparition des symptômes neurologiques et l’initiation du traitement. Plus cet intervalle est court, meilleur semble être le résultat thérapeutique initial.
Les auteurs terminent en soulignant que, malgré le faible nombre d’enfants et la courte période de suivi, les résultats montrent que le Miglustat peut améliorer ou stabiliser l’évolution neurologique de la maladie des patients pédiatriques et plus particulièrement ceux ayant une forme infantile tardive et juvénile. Pour les enfants ayant une forme infantile précoce, il reste nécessaire de compléter les études en débutant le traitement au tout début des manifestations neurologiques et en effectuant le suivi sur une plus longue période afin de mieux évaluer les effets thérapeutiques de Miglustat.
Delphine Genevaz
Publication : "Miglustat therapy in the French cohort of paediatric patients with Niemann-Pick disease type C". Héron B et al. Orphanet Journal of Rare Disease, 2012, 7:36

Suite et fin du résumé publié le 12.04.2012 reprenant les principaux éléments présentés lors du World Symposium 2012 à San Diego (USA).

Parmi les communications affichées lors de cette réunion, nous pouvons retenir en résumé les éléments suivants :

• Une équipe égyptienne (Abdelwahad) rapporte une série de 45 patients ayant une maladie de Gaucher de type 3 sou imiglucérase avec une évolution des atteintes neurologiques variables (stabilisation, amélioration, mais aussi aggravation parfois).
• En dehors des mutations du gène de la glucocérébrosidase, d’autres facteurs peuvent influencer le phénotype de la maladien notamment le polymorphisme (les différentes "écritures") du gène de la glucosylcéramide synthétase (enzyme impliquée dans le production du glucosylcéramide) (Alfonso, Espagne).
• Lorsqu’on essaye de produire et d’analyser une protéine à partir du gène de la glucocérébrosidase mutée avec N370S, on peut approcher le mécanisme pathologique de cette mutation : elle entraine une diminution de synthèse par trouble du transit intra-cellulaire de l’enzyme mutée, lié à un problème de conformation (Babajani, Canada).
• Ben Turkia (Tunisie) a décrit une cohorte monocentrique (un seul hôpital) de 21 patients ayant une maladie de Gaucher de type 1 : seulement 3 sont traités par enzymothérapie et 4 ont bénéficié d’une greffe de moelle osseuse.
• Cohn (USA) a présenté l’analyse de 10 patients traités par vélaglucérase qui avaient des atteintes osseuses. ces atteintes ont été évaluées par un score IRM (BMB score). Ce score s’améliorait dès 9 mois, avec un progrès de 2 points (sur 8) à 5 ans.
• Elstein (Israël) a présenté l’analyse des patients sous vélaglucérase de l’extension de l’étude HGT-GCB-039 : 27 patients traités pendant 2 ans, parmi lesquels 25 (93%) ont attient les objectifs thérapeutiques (Pastores, Seminars of Hematol, 2004 : disparition de l’anémie, correction de la thrombopénie, diminution de la rate et du foie, prévention des complications osseuses).
• Khan (Canada) a réalisé une étude cas/contrôle sur les patients du registre international (ICGG) en recherchant les facteurs de risque d’ostéonécrose ; le Z-score bas (densité minérale osseuse faible à l’ostéodensitométrie témoignant d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose) était un facteur de risque de fracture.
• Lecourt (France) a montré que la capacité des cellules souches à se différencier en ostéoblaste (cellule qui reconstruisent l’os) était diminué dans la maladie de Gaucher (expliquant ainsi, en partie, l’ostéoporose).
• Rosenbaum (Israël) s’est intéressé à décrire les Myélomes Multiples (MM) associés à la maladie de Gaucher. Parmi 160 patients, 6 (3.7%) ont eu un diagnostic de MM, avec pour tous des complications osseuses (pouvant être miées à la maladie de Gaucjher et au MM). Un patient a bénéficié d’une autogreffe de moelle osseuse suivie d’un traitement par vélaglucérase, 2 patients ont été traités par melphalan+prédnisone avec un MM stable et 3 patients ont reçu uniquement un traitement enzymatique substitutif et ont un MM qui est resté stable.

Dr Jérôme Stirnemann

A l’occasion du World Symposium 2012, qui s’est tenu à San Diego (Etats-Unis) et auquel VML a assisté, un état des lieux complet sur la recherche dans le champs de la maladie de Gaucher a notamment été exposé. Le docteur Jérôme Stirnemann a obligeamment proposé à VML d’en réaliser une synthèse, que nous vous proposons en trois parties. En voici la première plus spécifiquement centrée sur la situation en matière de recherche fondamentale.

Parmi les travaux de recherche fondamentale, l’étude de Rozenfeld (Argentine) était d’évaluer la capacité et les mécanismes par lesquels des cellules de Gaucher, dans un modèle in vitro, pouvait induire l’ostéoclastogenèse et ainsi aboutir à l’ostéoporose. Par ostéoclastogenèse sont entendus les mécanismes qui sont impliqués pour transformer les cellules souches du sang en ostéoclastes, cellules dont la fonction sera de détruire l’os, aboutissant ainsi à l’ostéoporose.
Il a ainsi été déterminé que l’induction de l’ostéoclastogenèse dans les celulles de Gaucher est associée à la production de molécules impliquées dans l’inflammation (cytokines pro-inflammatoires IL1, TNFa, IL6), mais pas de RANKL (une molécule qui active l’ostéoclastogenèse et qui est habituellement augmentée dans l’ostéoporose post-ménopausique).

Deux autres travaux de recherche fondamentale portaient sur d’éventuels liens entre syndrome de parkinson et maladie de Gaucher. cette association n’est pas fortuite et se retrouve chez environ 2 à 3% des patients atteints de la maladie de Gaucher.

• Mazzuli (Etats-Unis) a constaté, dans un modèle in vitro, que la perte ou diminution d’activité de la glucocérébrosidase (GCase), due à la mutation du gène, entraine également une diminution de la dégradation d’a-synucléine dans le lysosome et donc son accumulation. les molécules d’a-synucléine s’associent les unes aux autres - elles polymérisent - de façon anormale dans les cellules du système nerveux central de patients atteints de certains syndromes parkinsoniens. Ces polymères - corps de Lewy - sont retrouvés dans le cerveau de rares patients atteints de syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Gaucher.
• Burke (Grande-Bretagne) a souligné l’importance d’un second gène producteur d’une glucocérébrosidase non lysosomale (GBA2), qui semble jouer un rôle important dans l’association maladie de Gaucher et maladie de Parkinson ; la GBA2 est particulièrement importante dans le cerveau des sourtis GBA1-muté. Par ailleurs, l’expression de GBA2 semble altérée chez les patients Gaucher-Parkinson, contrairement aux patients Gaucher sans Parkinson.

Pour clore cette première partie, nous évoquerons les travaux de Mistry (Etats-Unis). Ce dernier a décrit l’évolution viscérale et hématologique sous traitement des patients ayant une maladie de Gaucher de type 3, à partir de 334 patients du registre international. Entre la 1ère et la 5ème année de traitement, le taux d’anémie diminuait de 42% à 29%, la thrombopénie de 57% à 11%, tout comme le volume de la rate et du foie.
Dr Jérôme STIRNEMANN