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La recherche avec VML

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Bien que reposant prioritairement sur la sélection de projets proposés à l’issue d’un appel d’offres annuel, le financement de programmes de recherche scientifique et médicale s’adapte aux exigences de l’actualité ainsi qu’aux projets médicaux de type transversal intra et extra maladies lysosomales.

C’est ainsi que l’association VML est amenée à identifier et valider des programmes en dehors du champ d’application de son appel d’offres annuel.

Depuis 1990, l’association VML a financé près de 308 projets de recherche pour un montant de 5,6 millions €. (chiffres à fin 2015).

Différentes voies d’administration d’une enzyme contre des troubles neurodégénératifs

Comparaison de différentes voies d’administration d’une enzyme recombinante pour la prévention des troubles neurodégénératifs dans les maladies lysosomales

Neuf maladies lysosomales bénéficient aujourd’hui d’un traitement spécifique basé sur l’apport de l’enzyme défaillante chez les malades. Il s’agit des maladies de Gaucher (type 1 et 3), de Fabry, de Pompe, de MPS I (Hurler/Hurler-Scheie et Scheie), de MPS II (Hunter), de MPS VI (Maroteaux-Lamy), de la maladie de MPS IV (Morquio type A) et depuis fin 2015 des maladies de Wolman et de surcharge en ester du cholestérol. Cet apport se fait grâce à une perfusion intraveineuse, toutes les semaines ou tous les 15 jours selon la maladie. On parle d’enzymothérapie. Sur ce même principe, d’autres maladies font actuellement l’objet d’essais cliniques.

Les limites de l’enzymothérapie

Si ces traitements permettent de modifier, et parfois de manière extrêmement importante, l’existence des malades en améliorant leur qualité de vie et en ralentissant, stabilisant, voire corrigeant certains de leurs symptômes, ils sont malheureusement peu ou non efficaces sur les troubles neurologiques. En effet, le cerveau possède une barrière naturelle, la barrière hémato-encéphalique, qui le protège des éventuels agents pathogènes (exemples : bactéries, virus) qui emprunteraient le système sanguin. Ainsi, les enzymes administrées par voie intraveineuse ne passent pas cette barrière naturelle et ne peuvent donc pas venir corriger la surcharge qui se trouve dans les cellules du cerveau.

Des pistes thérapeutiques pour la prévention des troubles neurodégénaratifs

Depuis plusieurs années, les chercheurs tentent de contourner cette défense en menant des études d’injection d’enzymes lysosomales dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) d’animaux modèles pour des maladies lysosomales. Le liquide céphalo-rachidien (ou cérébrospinal, LCR) baigne le cerveau et la moelle épinière. Il a pour rôle de protéger le cerveau contre les traumatismes et de transporter des substances. Trois zones d’administration des enzymes dans le LCR sont possibles : au niveau du cerveau dans les ventricules ou les citernes cérébrales (les ventricules sont plus en profondeur et les citernes plus en superficie), soit à distance du cerveau au niveau des lombaires (injection intrathécale). Dans les études menées chez les animaux modèles (11 maladies lysosomales différentes), les chercheurs ont jusqu’ici privilégiés les injections intra cérébrales (ventricules et/ou citernes) et ont pu démontrer des réductions de la surcharge et des améliorations des troubles neurologiques.

Bien que des études chez les souris modèles de la MPS II aient montré que l’administration de l’enzyme par voie intrathécale permettait d’en retrouver dans le cerveau, l’impact au long court au niveau du cerveau reste inconnu. Or, l’administration intrathécale, moins complexe, est celle actuellement utilisée dans les essais cliniques chez des enfants atteints de MPS I, de MPS II et de MPS IIIA.

Une équipe de recherche a donc décidé de comparer chez des chiens MPS IIIA, les différentes voies d’administration de l’enzyme qui fait défaut dans cette maladie. Ces administrations ont été faites sur de jeunes chiots alors que les symptômes de la maladie ne s’exprimaient pas encore. Cependant, dès leur naissance, les chiots ont, dans les cellules du cerveau, une surcharge en héparane sulfate qui augmente au cours du temps.

Premiers résultats et pistes de recherche

Les résultats de leurs travaux montrent que l’administration intrathécale permet de retrouver l’enzyme perfusée dans les cellules du cerveau aussi bien en superficie (cortex) qu’en profondeur (thalamus). Les auteurs ont également observé une réduction de la surcharge en héparane sulfate et de la neuroinflammation induite dans cette maladie. Cependant pour la zone profonde du cerveau la réduction de la surcharge est moins importante et la neuroinflammation n’est pas diminuée.

Pour tenter d’améliorer ces résultats, les auteurs proposent de prolonger le temps du traitement (dans le cas présent, le traitement a duré 8 semaines à raison d’une injection par semaine), ou d’augmenter la quantité d’enzymes administrée. Les résultats obtenus par l’administration au niveau des citernes du cerveau est identique à l’intrathécale. L’administration de l’enzyme au niveau des ventricules permet d’obtenir un meilleur résultat pour la zone profonde mais cette approche est bien plus invasive.

Delphine Genevaz, responsable scientifique VML

Publication : Delivery of therapeutic protein for prevention of neurodegenerative changes : comparaison of different CSF-delivery methods. NR Marshall et al. Experimental Neurology. September 2014