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Une grande variabilité d'expression pouvant se manifester au sein d'une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s'appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.

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L’ alpha-mannosidose (MIM 248500) est décrite depuis 1967. Elle doit être différenciée de la bêta- mannosidose. Cette pathologie a été initialement décrite comme un « pseudo Hurler ». Elle peut revêtir des formes de gravités très différentes allant des formes frustres aux formes létales dans l’enfance. Elles ont été schématiquement regroupées en types 1 et 2, mais un continuum existe entre ces deux formes. Il existe plusieurs modèles animaux.

Elle est due au défaut d'activité d'une enzyme lysosomale l'alpha-D-mannosidase agissant à pH acide. C’est une exoglycosidase qui clive les liens alpha-1,2, alpha-1,3 et alpha-1,6-mannose dans le processus de dégradation des oligosaccharides. Ceci explique la structure particulière des oligosaccharides accumulés et excrétés en excès dans l'urine au cours de l' alpha-mannosidose ; 17 oligosaccharides différents ont été identifiés dont les plus importants quantitativement (66 %) sont un trisaccharide (Man alpha  (1->3) Man bêta  (1->4) Glc Nac) un tétra et un pentasaccharide se terminant toujours par une molécule de mannose. A côté de cette alpha-mannosidase majeure, qui catalyse la libération de la plupart des résidus mannose, il existe une alpha-mannosidase spécifique des liaisons 1-6 dont l'activité reste intacte au cours de l'affection.

Plus de 90 observations ont été publiées, mais ce chiffre sous estime la fréquence réelle de la maladie dont les observations isolées ne sont plus rapportées. Contrairement à d'autres maladies, il n'a pas été noté de fréquence particulière dans certaines populations et plusieurs observations françaises ont été publiées. La maladie est transmise de façon récessive autosomique. Le gène en cause est situé sur le chromosome 19 en 19cen-q12. C’est un gène de 21.5kb et qui comprend 24 exons. La plupart des mutations sont privées. Il n’y a pas de corrélation génotype phénotype évidente dans cette pathologie. La diversité des formes cliniques observées laisse présager des mutations multiples.

L'existence de formes cliniques de sévérité très différente a conduit à distinguer deux grands types, le type I qui est fatal pendant l’enfance et le type II qui est moins sévère, et qui peut ne s’exprimer que de façon frustre. Cette classification est arbitraire et un continuum entre ces deux formes classiques existe. Nous décrirons néanmoins ces deux formes classiques.

Alpha-mannosidose de type 1

Il s'agit de la forme la plus sévère. Les signes apparaissent entre 3 mois et 1 an. L'infiltration cutanée, les traits épaissis du visage, l'hypertrophie gingivale, la macroglossie, la pilosité excessive, l'hépatosplénomégalie, le dysostose osseuse multiple, l'hypoacousie, les opacités cornéennes constituent un tableau très proche de la maladie de Hurler. Il apparaît une cataracte, une détérioration mentale et l'évolution est habituellement fatale entre 3 et 8 ans.

Alpha-mannosidose de type 2

Dans cette forme, dite juvénile, les premiers signes n'apparaissent qu'entre 1 et 4 ans. Le phénotype est normal pendant les premières années. Le diagnostic n’est souvent évoqué que tardivement lors d’un bilan systématique demandé pour un retard de développement ou un échec de scolarité. La dysostose est beaucoup plus discrète. On retrouve une hépatosplénomégalie à l’âge adulte. La dysmorphie faciale se constitue très progressivement avec un front large, des bosses frontales, un occiput plat, une hypoplasie de l’étage moyen de la face, un épicanthus et une hypertrichose. La déficience mentale est plus tardive et moins sévère, les malades survivent à l'âge adulte. Une paraplégie spastique, une hydrocéphalie, une pancytopénie peuvent compliquer cette forme, de même que des infections récidivantes qui pourraient être liées à une altération des fonctions immunitaires. Certaines formes ont une expression très discrète. Le scanner cérébral montre une dilatation ventriculaire et une macrocéphalie. Cette séparation entre deux grands types est trop schématique. Il existe des formes de gravité intermédiaire et des formes d'évolution atypique.

La présence de lymphocytes vacuolés est fréquente dans le sang et la moelle osseuse. Les études histologiques montrent une surcharge en oligosaccharides riches en mannose dans de multiples organes (foie en particulier) et dans le tissu nerveux (cortex, tronc cérébral, moelle épinière, neurohypophyse, rétine et les plexus mésentériques). La chromatographie couche mince des oligosaccharides urinaires montre un profil évocateur, des études plus complexes permettant d'identifier les oligosaccharides accumulés. Le déficit enzymatique peut être démontré sur les leucocytes, les fibroblastes cutanés en culture. Le diagnostic prénatal biochimique peut être réalisé à partir d'une biopsie de trophoblaste ou d’une amniocentèse. La recherche des mutations est possible et permet les analyses génétiques familiales et le diagnostic prénatal quand un cas index a pu être étudié préalablement.

Le traitement symptomatique est superposable à celui qui est décrit dans la maladie de Hurler. Dans les formes retardées, le traitement orthopédique est essentiel. Les essais de traitement par de fortes doses de zinc se sont avérés décevants. La greffe de moelle a été initialement décevante, depuis des succès ont été décrits avec en particulier une évolution favorable grâce à une greffe de cellules souches avec déplétion en cellules T réalisée chez un enfant de 24 mois dont le diagnostic avait été posé à 14 mois. L’évolution de cet enfant est bonne avec en particulier une bonne évolution neurologique et une quasi normalisation de l’excrétion urinaire des oligosaccharides. Des études préliminaires d’enzymothérapie substitutive et de thérapie génique chez l’animal ont été publiées en 2004 et 1999. 

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Source : Atlas Médical VML, Edition 2007, François Feillet, Michel Vidailhet, Roseline Froissart, Irène Maire

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