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MPS I (Hurler, Hurler/Scheie, Scheie)

Comprendre

La mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est une maladie de surcharge lysosomale du groupe des mucopolysaccharidoses. Il s’agit d’une maladie évolutive, progressive, multisystémique. Elle est d’origine génétique et rare.

La MPS I est aussi être connue sous le nom de maladie de Hurler, maladie de Hurler-Scheie ou maladie de Scheie.

La première description clinique de la forme sévère de la mucopolysaccharidose de type I, appelée maladie de Hurler, date de 1919. En 1962, un phénotype modéré a été décrit sous le nom de maladie de Scheie, puis une forme intermédiaire a été nommé Hurler-Scheie.
Néanmoins la séparation de ces trois catégories est artificielle puisqu’il existe un continuum de présentations cliniques entre les formes sévères et les formes modérées. Actuellement il semble préférable de parler de MPS I avec atteinte du système nerveux central ou MPS I sans atteinte du système nerveux central.

C’est en 1952 que la maladie de Hurler a été associée à une surcharge en mucopolysaccharides. Et c’est en 1970 que la mucopolysaccharidose de type I est identifié comme due à un déficit en enzyme alpha-L-iduronidase.

Sa prévalence est estimée à 1/100 000 naissances. Cela nous permet d’estimer le nombre de malade en France à environ 100 patients, et environ 10 nouveaux cas par an.

La MPS I est une maladie à transmission récessive autosomique. Cela signifie que les deux parents de la personne malade était chacun porteur (on parle de porteur sain) de la mutation du gène et qu’ils ont transmis simultanément ce gène "malade". Le risque pour ce couple de transmettre la maladie lors d’une grossesse est de 25%. La MPS I peut donc toucher aussi bien les filles que les garçons.

Sur un plan biochimique, la mucopolysaccharidose de type I est due à un déficit en enzyme alpha-L-iduronidase. Cette enzyme permet la dégradation (hydrolyse) de certaines substances appelées glycosaminoglycanes (GAG) (notamment dermatane-sulfate (DS) et héparane sulfate (HS)). Les GAG sont des substances complexes produites par l’organisme et que l’on retrouve dans tous les types de tissu conjonctif. Le tissu conjonctif soutient les organes et les tissus. Il compose également le cartilage des os pendant la croissance, des articulations et des valves cardiaques.
Le déficit de l’enzyme alpha-L-iduronidase est responsable d’une accumulation lysosomale des glycosaminoglycanes (GAG) dans la plupart des cellules. Cet accumulation va entrainement des dysfonctionnements tissulaires et organiques, notamment sur les voies respiratoires, le cœur, le foie, la rate, les os, les articulations et le système nerveux central, provoquant une maladie évolutive.

Le gène codant pour l’enzyme alpha-L-iduronidase a été localisé sur le bras court du Chromosome 4 en 4p16.3. Plus de 100 mutations ont été décrites et identifiés, mais deux d’entre elle sont plus fréquente dans la population française d’origine européenne et une dans la population française d’origine nord-africaine.

Diagnostic et évolution

Il existe un éventail très large de formes cliniques allant de formes sévères, caractérisées par une régression psychomotrice précoce aboutissant à une déficience intellectuelle et neurologique, à des formes atténuées caractérisées par une intelligence conservée, un syndrome dysmorphique moins ou peu marqué.

Généralement les signes absents à la naissance de l’enfant apparaissent progressivement dans les deux premiers années ou plus tardivement.

Les signes qui doivent conduire au dépistage d’une MPS I

Les premiers signes et symptômes de la MPS I sont fréquents et peuvent faire que les médecins n’envisagent pas toujours son diagnostic (maladie rare, peu connu). Vous serez peut être tout d’abord orienté vers de nombreux spécialistes avant qu’un faisceau de signes diagnostic la MPS I.
Quelques signes qui par leurs conjugaisons peuvent orienter vers une MPS I : vite ssouflé, fatigué, mal aux articulations, mal aux yeux avec des lumières vives (phares, soleil ...), croissance moins rapide, ne se tient pas droit, doigts repliés, mal aux jambes et aux bras, bosse au nombril ...

Pourtant ce diagnostic rapide est important pour bénéficier de toute les possibilités thérapeutiques et prendre en charge la maladie dans sa globalité le plus rapidement.

Les signes d’appel de la MPS I : Le diagnostic doit être évoqué devant l’association de signes cliniques souvent non spécifiques, comportant la survenue de hernies inguinales et/ou ombilicales chez un nourrisson non ancien prématuré, d’un encombrement rhinopharyngé chronique avec infections rhinopharyngées et bronchitiques répétées, otites séro-muqueuses conduisant à une hypoacousie et l’existence d’une avance staturo-pondérale qui conduit souvent à rassurer à tort les parents. Le motif de consultation peut-être l’existence d’une cyphose dorso-lombaire lors de l’acquisition de la position assise correspondant radiologiquement à une hypoplasie antéro-supérieure caractéristique des vertèbres dorso-lombaires, le plus souvent L1 ou L2. Plus rarement les signes d’appels sont l’existence d’une tache mongoloïde gigantesque quelle que soit l’origine ethnique du patient, d’un enraidissement articulaire progressif, la découverte d’opacité cornéenne ou de méga-cornée, ou la constatation d’une modification progressive de la morphologie faciale. La non spécificité et la nature des premiers signes cliniques font que les premiers avis demandés sont souvent chirurgicaux ou ORL.

Le test de dépistage de la MPS I

Le premier test se fait par un test urinaire pour mettre en évidence une dose accrue des GAG (DS et HS). Des valeurs anormales indiquent la présence éventuelle d’une maladie MPS de type 1 ou de type 2. Les patients les plus jeunes et présentant une forme sévère ont des valeurs très élevées. Elle peut être mineure chez les patients à forme atténuée.

La MPS I sera confirmée ensuite par la mise en évidence du déficit enzymatique en alpha-L-iduronidase dans le sérum, les leucocytes, ou les fibroblastes cultivés. On ne peut pas définir la sévérité de la maladie à partir de ce test.

Evolution de la MPS I

Chaque patient présente sa propre évolution de la maladie et le spectre est très variable entre les formes sévères et atténuées. Le suivi d’un traitement adapté va aussi jouer positivement sur cette évolution. Mais parmi les symptômes les plus courants notons : visage aux traits marqués avec élargissement du crâne (non présent dans les formes atténuées), des raideurs articulaires, une petite taille, augmentation du volume du foie et de la rate, insuffisance cardiaque chronique, broncho-pneumopathie obstructive accompagnée d’apnées du sommeil, troubles de l’élocution et de l’audition, syndrome du canal carpien et dans les formes graves atteinte du système nerveux central (SNC).

Traitements de la MPS I

En l’absence de traitement simple et efficace, aujourd’hui on ne guérit pas de la maladie de Hurler, mais la prise en charge a été grandement améliorée ces dernières années.

La Greffe de moelle osseuse et de sang de cordon ombilical

Certains patients peuvent bénéficier d’une greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical. Cette greffe est proposée à de très jeunes patients. L’évaluation des risques (risques chirurgicaux importants, requis de rejets, lourdeur post-opératoire) et des avantages de ces deux interventions doit être abordée avec le médecin

Enzymothérapie substitutive

Les patients bénéficient désormais d’un traitement par thérapeutique enzymatique substitutive par perfusion d’enzyme recombinante. Concrètement on apporte au patient l’enzyme alpha-L-iduronidase qui lui manque au moyen d’une perfusion.
Ce traitement a obtenu l’AMM européenne (autorisation de mise sur le marché) en 2003 pour le traitement à long terme des patients.

Ce traitement est administrée au patient chaque semaine au cours d’une perfusion qui dure quelques heures (dépendant du poids du patient). Dans l’ensemble, elle est bien tolérée et présente très peu d’effets secondaires. Il semble que plus le traitement est commencé tôt, plus les résultats sont bons et permet de ralentir l’évolution de la maladie. Son efficacité est aussi lié à la sévérité de la maladie et peut permettre une vie quasi normale pour certains patients.

Toutefois, le traitement par enzymothérapie na parvient pas juqu’au système nerveux central (cerveau et moelle épinière), et par conséquent n’a pas d’action sur les atteintes neurologiques des formes sévères.

Traitements symptomatiques

Les patients se verront aussi proposés de nombreux traitements symptomatiquespour répondre aux différentes complications.

Professionnel

Mise en garde :
Les informations figurant dans la présente fiche détaillée sont rédigées par un ou plusieurs experts, puis validées par un Comité Scientifique et Médical.
Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.

"Fiche rédigée par Dr nathalie GUFFON, Dr Roseline FROISSARD, Dr Irène MAIRE"

La mucopolysaccharidose de type I est due à un déficit en alpha-L-iduronidase.
La première description clinique de la forme sévère de la mucopolysaccharidose de type I, appelée maladie de Hurler, date de 1919 mais c’est seulement en 1952 qu’une surcharge en mucopolysaccharides a été mise en évidence et en 1970 que le déficit en alpha-L-iduronidase a été identifié. En 1962, un phénotype modéré a été décrit sous le nom de maladie de Scheie.

La mucopolysaccharidose de type I est une maladie évolutive, progressive, multisystémique. On en distingue trois grandes présentations cliniques : la forme la plus sévère correspondant à la maladie de Hurler, la forme la plus modérée appelée maladie de Scheie et la forme intermédiaire appelée Hurler-Scheie.

Néanmoins la séparation de ces trois catégories est artificielle puisqu’il existe un continuum de présentations cliniques entre les formes sévères et les formes modérées. Actuellement il semble préférable de parler de mucopolysaccharidose de type I avec atteinte du système nerveux central et sans atteinte du système nerveux central.

Traitements

  • Cette maladie bénéficie d’un traitement par enzymothérapie substitutive ayant obtenu l’AMM en avril 2003.
  • La Greffe de moelle osseuse et de sang de cordon ombilical est proposé dans certains cas chez de jeunes enfants.
  • des traitements symptômatiques seront proposés en fonction de l’évolution des patients

Métabolisme - Pathogénie - Génétique

Chez le sujet sain, l’alpha-L-iduronidase hydrolyse spécifiquement les résidus acides alpha iduronique en position terminale de deux glycosaminoglycanes (= mucopolysaccharides) : le dermatane sulfate et l’héparane sulfate. Le déficit en alpha-L-iduronidase va donc provoquer l’accumulation lysosomale progressive de ces deux glycoaminoglycanes entrainant des dysfonctionnements tissulaires et organiques. Compte tenu de leur large distribution, les manifestations de la mucopolysaccharidose de type I sont multisystémiques.
Le gène de l’alpha-L-iduronidase a été localisé sur le bras court du chromosome 4 en 4p16.3. Il comporte 14 exons et a une taille approximative de 19kb. Les mutations identifiées chez les malades sont nombreuses (plus de 100 mutations décrites) et la plupart d’entre elles sont privées. Néanmoins deux mutations sont trouvées plus fréquemment dans la population française d’origine européenne : W402X surtout (46% des allèles) et à un degré moindre Q70X. Par contre, ces deux mutations sont exceptionnelles dans la population française originaire d’Afrique du Nord, où la mutation P533R représente environ la moitié des allèles MPSI.
La transmission de la mucopolysaccharidose de type I se fait sur le mode récessif autosomique : les deux parents sont porteurs sains d’une mutation sur le gène de l’alpha-L-iduronidase ; leur risque d’avoir un enfant atteint de mucopolysaccharidose de type I est statistiquement de 25% à chaque grossesse.
L’incidence de la maladie est estimée à 1/100 000 à 1/280 000 naissances.

Presentation Clinique

Signes d’appel

Dans l’immense majorité des cas, l’enfant naît après une grossesse et un accouchement normaux, l’examen néonatal est normal. Les signes cliniques évocateurs de la maladie vont apparaître dans les deux premières années de vie.
Il est extrêmement important d’évoquer le diagnostic rapidement car les possibilités thérapeutiques dépendent de la précocité du diagnostic. D’autre part, l’efficacité des traitements proposés sera d’autant plus importante que leur mise en œuvre aura été précoce.
Le diagnostic doit être évoqué devant l’association de signes cliniques souvent non spécifiques, comportant la survenue de hernies inguinales et/ou ombilicales chez un nourrisson non ancien prématuré, d’un encombrement rhinopharyngé chronique avec infections rhinopharyngées et bronchitiques répétées, otites séro-muqueuses conduisant à une hypoacousie et l’existence d’une avance staturo-pondérale qui conduit souvent à rassurer à tort les parents. Le motif de consultation peut-être l’existence d’une cyphose dorso-lombaire lors de l’acquisition de la position assise correspondant radiologiquement à une hypoplasie antéro-supérieure caractéristique des vertèbres dorso-lombaires, le plus souvent L1 ou L2. Plus rarement les signes d’appels sont l’existence d’une tache mongoloïde gigantesque quelle que soit l’origine ethnique du patient, d’un enraidissement articulaire progressif, la découverte d’opacité cornéenne ou de méga-cornée, ou la constatation d’une modification progressive de la morphologie faciale. La non spécificité et la nature des premiers signes cliniques font que les premiers avis demandés sont souvent chirurgicaux ou ORL.

Morphotype

Les signes spécifiques de la maladie comportent en premier lieu une dysmorphie faciale caractéristique. Il existe une macrocrânie avec saillie des bosses frontales et scaphocéphalie. Les sourcils, bas implantés, sont épais et les cheveux hirsutes. L’ensellure nasale est marquée avec des narines larges et anteversées. Il existe souvent un hypertélorisme. Les lèvres sont épaisses, la respiration se fait bouche ouverte. Il existe une macroglossie responsable de diastème dentaire progressivement croissant, une hyperplasie gingivale non inflammatoire responsable d’inclusions dentaires et le développement de kystes folliculaires liés aux germes des molaires. Le cou est court avec la tête rentrée dans les épaules. Les membres sont trapus avec des extrémités très courtes. L’abdomen est proéminent, hypotonique, avec diastasis étroit et souvent une hernie ombilicale. Alors que l’avance staturo-pondérale est classique dans les deux premières années de vie, il existe ensuite une cassure progressive de la croissance aboutissant à un nanisme sévère avec une taille inférieure à 1,40m.

Les manifestations gastro-intestinales

Elles comportent des hernies inguinales et ombilicales fréquentes qui récidivent généralement après cure chirurgicale. L’hépatomégalie plus ou moins importante s’accompagne souvent d’une splénomégalie. Cette hépatosplénomégalie s’aggrave au cours du temps. Elle ne s’accompagne pas généralement de dysfonctionnement hépatique. Une diarrhée chronique et intraitable due à l’atteinte du système nerveux autonome et à l’infiltration de la muqueuse peut devenir extrêmement invalidante. Il peut exister l’alternance de diarrhées et de constipations. Les douleurs abdominales sont fréquentes. Les troubles de la mastication et de la déglutition sont à surveiller et apparaissent au cours de l’évolution.

Les manifestations ORL et pulmonaires

L’infiltration progressive du tissu adénoïdien, de l’arbre trachéobronchique, des amygdales est responsable d’un encombrement nasal chronique avec respiration bruyante, bouche ouverte et infections récidivantes des voies aériennes supérieures, et de l’apparition d’un syndrome respiratoire obstructif avec apnée du sommeil. L’infiltration progressive de l’interstitium pulmonaire conduit à une pneumopathie interstitielle responsable d’un syndrome restrictif. De plus, la rigidité et l’écrasement antéro-supérieur du grill costal associé à la distension abdominale entraînent une gêne respiratoire par diminution de l’ampliation thoracique. L’ensemble de ces manifestations conduit donc à une insuffisance respiratoire mixte.

Les manifestations cardiaques

Les premières manifestations cardiaques comportent un épaississement des valves aortiques et mitrales conduisant à une insuffisance mitrale et/ou à une insuffisance aortique puis à un rétrécissement mitral et/ou à un rétrécissement aortique. Ces anomalies valvulaires nécessitent une prophylaxie rigoureuse de l’endocardite infectieuse. Les autres complications cardiaques sont une myocardiopathie hypertrophique développée initialement au dépend du ventricule gauche, le développement d’une hypertension artérielle pulmonaire et l’apparition de rétrécissements coronariens faisant courir le risque d’infarctus précoces du myocarde même si cela n’a été que peu observé.

Les manifestations ostéo-articulaires

Les manifestations ostéo-articulaires sont extrêmement invalidantes. Elles comportent l’apparition d’un enraidissement articulaire d’aggravation croissante conduisant à un flexum du coude et du genou, une limitation importante des mouvements d’abduction et d’anté-pulsion des épaules, une limitation des mouvements de pronosupination. Au niveau des doigts, l’enraidissement des articulations interphalangiennes proximales et distales réalise au maximum un aspect de main en griffe, aggravé par la compression du nerf médian au niveau du canal carpien. Il existe également une limitation précoce de la flexion des métacarpo-phalangiennes. Ces rétractions articulaires sont responsables d’une gêne fonctionnelle importante. L’enraidissement des chevilles est responsable d’une marche sur la pointe des pieds. Celle-ci peut-être présente même en l’absence d’ enraidissement important des chevilles du fait d’une compensation de l’équilibre en raison de l’existence d’un flexum de genou et/ou d’un flexum de hanche. Ces rétractions articulaires résultent probablement de la combinaison de la dysplasie métaphysaire et de l’épaississement des capsules articulaires par l’accumulation des glycosaminoglycanes. Cet enraidissement articulaire progressif peut constituer un signe d’appel de la maladie en particulier dans les formes les moins sévères. Au niveau du bassin, il existe une dysplasie fémorale et cotyloïdienne avec coxa valga qui aboutit à une luxation de hanche. Le développement d’un genu valgum est fréquent. L’atteinte vertébrale se traduit par une cyphoscoliose thoraco-lombaire nécessitant des traitements orthopédiques lourds. Au niveau cervical, une instabilité atlo-axoïdienne peut nécessiter une arthrodèse C1C2.
L’aspect radiologique caractéristique réalise le tableau de dysostose multiple. Sur les radiographies non numérisées, la trame est trop visible d’aspect ostéomalacique. Au niveau des os longs, les diaphyses sont élargies, les métaphyses sont irrégulières et les épiphyses peu développées. Au niveau du bassin, il existe une coxa valga bilatérale avec dysplasie des têtes fémorales, le bassin est étroit, dysplasique avec des toits de cotyle obliques et irréguliers. La radiographie de la colonne dorso-lombaire est caractéristique : les corps vertébraux sont ovoïdes ; au niveau de la charnière dorso-lombaire (D12 à L3), ils présentent une hypoplasie antéro-supérieure réalisant l’image dite en marteau, en enclume ou en rostre. La radiographie des mains est également caractéristique avec initialement un aspect conique puis un aspect effilé grignoté en sucre d’orge des extrémités fertiles des métacarpiens, c’est-à-dire de l’extrémité proximale des deuxième, troisième, quatrième et cinquième métacarpiens et de l’extrémité distale du métacarpien du pouce. Les côtes sont élargies dans leur deux tiers antérieurs réalisant un aspect en rame ou en palette. Le crâne volumineux, scaphocéphale avec une hyperostose de la voûte, une platybasie et une grande selle turcique déformée en J ou en oméga. Les lésions radiologiques sont plus importantes dans les formes les plus sévères de la maladie.

Les manifestations neuro-sensorielles

Elles sont d’importance variable en fonction de la sévérité de la maladie.
La surdité est quasi constante, de type mixte avec une composante liée aux otites séreuses, à l’encombrement chronique, une composante liée aux modifications osseuses au niveau de la chaîne des osselets et une composante liée à l’atteinte des cellules sensorielles.
Sur le plan ophtalmologique, les opacités cornéennes s’aggravent au cours du temps et sont responsables de photophobie et d’une perte progressive de l’acuité visuelle non corrigeable. Le glaucome par infiltration du trabeculum est une complication à surveiller. Une rétinopathie et une atrophie optique sont fréquentes.
Le syndrome du canal carpien, lié à une compression du nerf médian par infiltration ligamentaire, est une complication fréquente et précoce responsable de douleurs, de dysesthésies ou d’engourdissements en particulier la nuit entraînant des réveils nocturnes chez l’enfant puis d’une amyotrophie de l’éminence thénar et d’une faiblesse musculaire.
Dans les formes sévères, correspondant à la classification initiale de maladie de Hurler, il existe une dégradation psychomotrice progressive avec stagnation puis perte des acquisitions, aggravée par la constitution d’une hydrocéphalie.
Le trou occipital et le canal rachidien cervical sont généralement étroits ; il existe une infiltration progressive de la moelle épinière et des ligaments vertébraux pouvant conduire à une compression médullaire au niveau cervical. Ce risque peut-être augmenté en raison d’une luxation par instabilité atloïdo-axoïdienne.
Le scanner ou l’IRM cérébral peut montrer différentes anomalies. Le dépôt de mucopolysaccharides au niveau de la leptoméninge est responsable dans certains cas du développement d’une hydrocéphalie externe ou interne, de kystes arachnoïdiens. A un degré moindre, les dépôts de mucopolysaccharides sont responsables d’images hypodenses arrondies ou ovales dans la substance blanche, notamment au niveau des lobes pariétaux du corps calleux. La densité est la même que celle du liquide céphalorachidien. Dans certains cas, il existe des hypersignaux de la substance blanche traduisant une démyélinisation. Au cours du temps apparaît une atrophie cortico sous corticale d’importance variable.
Les formes dites modérées de la mucopolysaccharidose de type I se caractérisent par l’absence de régression psycho-intellectuelle, même si certains patients peuvent présenter un certain retard des acquisitions, et une dysmorphie moins marquée. A l’extrême, la morphologie faciale est normale avec simplement un cou court et une taille définitive comprise entre 1,50m et 1,60m. En revanche, toutes les complications viscérales, en particulier cardiaques et respiratoires, ou neuro-sensorielles (complications ophtalmologiques, auditives, syndrome du canal carpien, compressions médullaires) émaillent l’évolution de ces formes dites modérées.

Forme intermédiaire de MPS I - JPEG - 39.1 ko

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