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Sandhoff

Généralité

Nous attirons votre attention sur le fait que la maladie évolue différemment chez chaque patient. Les informations d’ordre général contenues dans ces pages sont donc à prendre avec précautions et ne remplace pas le lien avec vos médecins.} »

La maladie de Sandhoff, aussi appelée Gangliosidoses à GM2, est une maladie génétique rare, de la famille des maladies lysosomales (cf qu’est ce qu’une maladie lysosomale). C’est en effet un mauvais fonctionnement du lysosome qui entraine une accumulation de "ganglioside GM2" dans les cellules.

C’est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive.(cf Comprendre la génétique et la transmission).
Le gène responsable de la mutation à l’origine de la maladie est localisé sur le chromosome 5 (5q13).
La prévalence de la maladie de Sandhoff en Europe est d’environ 1 cas pour 130 000 naissance.

La maladie de Sandhoff a longtemps été associé avec la maladie de Tay-Sachs dont elle partage les signes cliniques. D’abord décrit cliniquement dans les années 1881 sous le nom de maladie de Tay-Sachs, la distinction entre les deux maladies s’est faite dans un second temps (aux environs de 1960) et réside au niveau biologique.

Un peu d’histoire sur la découverte de la maladie de Sandhoff.

En 1881, l’ophtalmologiste britannique Warren Tay décrit la présence d’une tache rouge cerise sur la rétine d’un jeune enfant présentant un retard physique et mental. A la même période, le neurologue américain Bernard Sachs rapporte l’altération du développement cérébral chez des malades ayant un tableau clinique similaire. Cette maladie fut appelée maladie de Tay-Sachs.

Dans les années 60, on découvre que la substance principale qui s’accumule dans la maladie de Tay-Sachs est le ganglioside GM2. Cette substance est normalement dégradée par une enzyme, présente dans le lysosome, appelée hexosaminidase A (Hex A). Cette enzyme est un assemblage de 2 sous-unités : une sous-unité alpha et une sous-unité béta. Un défaut, d’origine génétique, dans la production de la sous-unité alpha entraine une défaillance de l’enzyme Hex A et donc l’accumulation du ganglioside GM2, essentiellement dans les cellules du cerveau.

Il existe une autre hexosaminidase (hexosaminidase B = Hex B) qui est constituée par 2 sous-unités béta. Cette enzyme ne dégrade pas le ganglioside GM2 mais d’autres substances.

A la fin des années 60, Konrad Sandhoff, psychiatre et biochimiste, montre que chez certains malades les 2 hexosaminidases (A et B) sont défaillantes. Il s’agit d’un défaut dans la production de la sous-unité béta.

L’origine de la maladie étant différente pour ces malades, on a alors donné le nom de maladie de Sandhoff.

Les 3 formes de la maladie de Sandhoff

Pour la maladie de Sandhoff, il en existe trois formes cliniques selon l’âge de début :

la forme infantile précoce (type 1) est la plus fréquente. Elle débute entre 3 et 6 mois par des sursauts inépuisables au bruit (clonies audiogènes). Une tache rouge cerise au fond d’oeil est quasi-constante mais non spécifique. Une macrocéphalie existe avec mégalencéphalie. La stagnation puis la régression psychomotrice s’accompagnent d’une hypotonie, d’un syndrome tétrapyramidal, d’une cécité et d’une épilepsie comportant souvent des crises partielles. Dans la maladie de Sandhoff précoce, le tableau neurologique s’associe à une viscéromégalie, à une atteinte osseuse et, parfois, à une neuropathie périphérique. Le décès survient dans la petite enfance entre 3 et 5 ans ;

la forme juvénile (type 2) , forme rare, débute entre 2 et 6 ans. Elle se traduit par une ataxie cérébelleuse, des troubles du comportement et une détérioration intellectuelle avec perte du langage. Elle évolue vers un syndrome cérébellospastique, une épilepsie partielle ou myoclonique, une perte de la vision (atrophie optique et rétinite pigmentaire plutôt que tache rouge cerise), aboutissant à un état grabataire et au décès du patients vers 10-15 ans ;

la forme adulte (type 3), forme rare, peut débuter vers l’âge de 10 ans mais n’est souvent diagnostiquée qu’à l’âge adulte. Le tableau clinique peut être celui d’une dégénérescence spinocérébelleuse ou celui d’une amyotrophie spinale juvénile avec neuropathie motrice pure. Il peut y avoir ou non une atteinte intellectuelle ou des troubles du comportement, voire un tableau psychiatrique sévère.

Auteurs : Prs N. Baumann et J-C. Turpin (avril 2006), Delphine GENEVAZ / VML (2016)

Diagnostic et Traitement

Diagnostic

Elle se manifeste au début par une ataxie (manque de coordination fine des mouvements volontaires), des troubles du langage, un retard mental. La dystonie (contractions musculaires intenses et involontaires) est parfois au premier plan.

Signes cliniques fréquemment observés :

  • anomalie du metabolisme (Signe très fréquent)
  • ataxie / incoordination (Signe très fréquent)
  • cecite (Signe très fréquent)
  • convulsions epilepsie (Signe très fréquent)
  • cyphose (Signe très fréquent)
  • difficulté d’élevage (Signe très fréquent)
  • retard mental severe (Signe très fréquent)
  • surdite centrale (Signe très fréquent)
  • tache rouge cerise (Signe très fréquent)

Le diagnostic biologique est montré par un déficit total en hexosaminidase A et B.

Traitement et recherche

Il n’existe pas encore de traitement spécifique à la maladie de Sandhoff. Les médecins peuvent tout de même proposé des traitements symptomatiques ;

  • anti-épileptiques,
  • lutte contre l’hypertonie,
  • kinésithérapie motrice et respiratoire,
  • amélioration de l’état nutritionnel,
  • lutte contre la constipation.

La recherche de traitements

La thérapie génique permet de grands espoirs, mais les recherches sont encore longues. Une autre stratégie de traitement passe par une enzymothérapie par inhibition du substrat en utilisant un inhibiteur de la biosynthese des glycosphingolipides. L’association VML s’engage au côté des chercheurs pour qu’un traitement puisse aboutir.

VML, votre association

Vivre avec la maladie

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Si l’une des forces de VML est de fédérer l’ensemble des maladies lysosomales dans un combat commun, les parents et patients concernés par les maladies de Sandhoff / Tay-Sachs peuvent aussi se retrouver plus spécifiquement dans le "groupe patho VML" qui leur est dédié.

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Réunis autour d’un ou plusieurs référents volontaires, les participants ont pour habitude de partager et d’échanger par mail leurs expériences, leurs informations, etc. Le groupe est ouvert aux parents qui vivent la maladie actuellement, qu’à ceux qui l’ont vécu et peuvent être des soutiens et conseils.

Le Groupe peut aussi être porteur d’un projet spécifique et son activité est liée à l’action des membres du groupe. Chacun peut être actif et intervenir à tout moment de l’année. Les membres se rencontrent généralement à l’occasion du week-end annuel de VML qui a lieu en mai, ou lors d’une journée spécifique Sandhoff / Tay-Sachs

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Ce n’est pas dans l’ordre des choses que de voir partir son enfant, de jeunes adultes ou son conjoint. Dans ces moments là, l’association VML reste à vos côtés et propose des temps de rencontres spécifiques.

Maladie de Sandhoff - vers une therapie genique

Transfert de génes dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff à l'aide du vecteur AAV spécifique. Administration par voie intraveineuse vers le cervelet. Laura ROUVIERE Institut Necker Enfants Malades - Centre de recherche en médecine moléculaire Financement VML 2016 : 31 200 €Lire la suite...

Les séjours répit avec Paliped

L'Association Paliped propose aux familles de l'association VML ses séjours familiaux de répit pour des familles ayant un enfant suivi en neurologie. Ces séjours ont lieu en Bretagne au centre d’accueil du FOSSO, situé à Gomené, dans les Côtes d’Armor (voir ci-dessous) Les dates de séjours 2016 sont : 23 au 27 avril 18 au 22 mai 21 au 25 septembre 16 au 20 novembre Si vous êtes intéressés par un de ces séjours, contactez Angela Coutinho à l'association VML. Elle s'assurera des places disponibles et vous mettra en relation avec l'équipe de Paliped. Le Centre d’accueil du FOSSO La capacité d’accueil(...)Lire la suite...

Conférence européenne familles - Tay-Sachs et Sandhoff

L'association VML rejoint le collectif européen des familles touchées par les maladies de Tay-Sachs et Sandhoff (gangliosidose à GM2), l'ETSCC. Ce collectif vous convie à sa rencontre annuelle qui se déroulera cette année en France du 3 au 6 juin 2016 au Parc Disneyland. La conférence européenne est complète. Vous pourrez demander à recevoir un résumé des interventions auprès de VML après le 6 juin. merci. Un séjour pour échanger entre familles européennes, rencontrer des experts, partager des moments conviviaux et de détente. Nous attirons votre attention sur le fait que les interventions seront(...)Lire la suite...

Les Lauréats des Clés du Lysosome 2015

La 9ème Cérémonie des Clés du Lysosome s'est déroulée le mardi 24 Novembre 2015 à l'Institut Imagine. La soirée a été ouverte par une intervention du Professeur Arnold MUNNICH, Pédiatre-généticien. Grand Prix INSERM de la recherche médicale, Membre de l’Académie des Sciences. VML soutient la recherche Anne-Sophie Lapointe, Présidente de VML, a ensuite présenté les projets de recherche qui ont été retenus par l'association dans le cadre de son appel d'offre 2015 et recevront un soutien financier. Le Docteur Catherine CAILLAUD, généticienne et responsable du laboratoire de diagnostic des maladies(...)Lire la suite...

Cérémonie des Clés du Lysosome 2015

VML organise la 9éme Cérémonie des Clés du Lysosome qui met à l’honneur des personnalités dont l’action scientifique, médicale ou d’engagement a contribué à faire avancer la prise en charge des patients. La Cérémonie se déroulera à l'Institut IMAGINE*, le mardi 24 novembre à partir de 18h. Les lauréats 2015 sont : Le Professeur Michel ZERAH, Pédiatre, neurochirurgien pour le développement de la chirurgie d’administration intra cérébrale de vecteurs contenant les gènes d’intérêt dans le traitement par thérapie génique de maladies lysosomales notamment pour Sanfilippo (MPS IIIA, MPS IIIB) et Leucodystrophie(...)Lire la suite...

Rencontre européenne des familles Tay-Sachs / Sandhoff

Marie-Axelle et Benoit, parents de Gaspard, et référents du nouveau Groupe Tay-Sachs & Sandhoff pour l'association VML participent actuellement à la 3eme rencontre europeenne des familles qui se déroule en Allemagne. Leur participation et présence leur permettra de partager avec tous les informations recueillies lors de leurs échanges. Pour être mis en relation dans le cadre de ce groupe Tay-Sachs & Sandhoff, vous pouvez contacter l'association(...)Lire la suite...

Maladie de Sandhoff : traitement combiné par miglustat et régime cétogène

Une équipe médicale de Colombie, en collaboration avec une équipe américaine, vient de publier le cas clinique d’un garçon atteint de la forme infantile tardive de la maladie de Sandhoff, diagnostiqué à l’âge de 4 ans et mis sous un traitement expérimental combiné miglustat et régime cétogène. Ces premiers résultats font le point après deux ans de traitements. La maladie de Sandhoff est une maladie dont le principal organe touché est le cerveau (troubles neurodégénératifs) mais pouvant également affecter le foie, la rate, les os et plus rarement le cœur. Il existe 3 sous-types en fonction de la sévérité de(...)Lire la suite...

Transfert de gènes dans le modèle murin de la maladie de sandhoff à l’aide d’un vecteur AAV9 spécifique

Dr Catherine CAILLAUD Unité INSERM 567 (Institut Cochin) ; département Génétique et Développement, Faculté de médecine Cochin Port-Royal - Paris Financement VML 2009 : 15 000 € Descriptif et intérêt : Ce travail a pour but de développer une nouvelle méthode de transfert de gènes visant principalement le système nerveux central, qui est l’organe cible dans la maladie de Sandhoff. Cette approche très prometteuse pourrait faciliter une applicabilité chez les petits enfants atteints de cette(...)Lire la suite...

Stratégie de transfert de gène pour corriger le système nerveux central dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff

Docteur Catherine CAILLAUD INSERM Paris Financement VML 2010 : 38 870 € Descriptif et intérêt : Cette étude a pour objectif de développer et d'évaluer deux nouvelles méthodes de transfert de gènes visant principalement le système nerveux central, qui est l'organe cible dans la maladie de Sandhoff. La finalité de la démarche est de déterminer de la sorte la stratégie la plus prometteuse en vue d'une applicabilité future sur les patients souffrants.Lire la suite...

Thème : Approches thérapeutiques

Conception et évaluation de nouveaux chaperons chimiques à base d'azépanes polysubstitués pour le traitement des maladies de Sanfilippo, Tay-Sachs et Sandhoff Dr Yves BLERIOT CNRS UMR 7611 - Université Paris 6 Financement bourse VML : 25 000 € Descriptif et intérêt : Le projet a pour but d'explorer une nouvelle famille de chaperons chimiques pour les glycosidases (un groupe d'enzymes mutées), les azépanes polyhydroxylés, afin d'envisager un traitement des maladies de Sanfilippo, de Tay-Sachs et de sandhoff. Les azépanes polyhydroxylés sont des structures dérivées de sucres, plus flexibles et plus(...)Lire la suite...

Thème 2 : Approches thérapeutiques

3 projets ont été retenus pour ce thème. Nouvelles approches de transfert de gène dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff Docteur Catherine CAILLAUD Laboratoire de Génétique - Faculté de médecine Cochin Port-Royal - Paris Financement bourse VML : 25 000 € Descriptif : Il s'agit de la poursuite d'un travail initié il y a plusieurs années. Précédemment, l'équipe a construit un vecteur (lentiviral bicistronique) avec les deuc gènes nécessaires pour constituer l'enzyme impliquée dans la maladie de Sandhoff. L'efficacité de ce vecteur a été testée et démontrée sur des cellules en culture (in vitro).(...)Lire la suite...

Incidence de la douleur chez des enfants atteints de maladies lysosomales

Florence REITER Financement bourse VML : 10 000 € Souhaitée et financée par VML, les résultats d'une étude portant sur la douleur chez l'enfant malade sont à présent publics. Réalisée par Mademoiselle Florence REITER, psychologue, cette étude visait non seulement à mieux appréhender la douleur chez les jeunes patients, mais également à modifier sa compréhension et son appréhension dans la maladie et le polyhandicap par le corps médical. Concrètement cette étude a déjà eu pour conséquence l’intervention régulière, dans les CMD (Consultation Multi-Disciplinaire) où elle s’est déroulée, de personnel spécialisé(...)Lire la suite...

Développement de méthode de transfert de gène dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff par l’utilisation de vecteurs lentiviraux bicistroniques

Laboratoire de Génétique - Paris Financement bourse VML : 25 000 €Lire la suite...

Développement de méthode de transfert de gène dans le modèle murin de la maladie Sandhoff, par l’utilsation de vecteurs viraux bicistroniques

Livia POENARU Laboratoire de génétique - Paris Financement bourse VML : 25 000 €Lire la suite...

Développement de méthodes de transfert de gène chez le modèle murin du variant O de la gangliosidose à GM2 (maladie de Sandhoff) par l’utilisation de vecteurs viraux

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Stratégies virales dans le transfert de gène in vivo chez le modèle souris du variant O du ganglioside à GM2 (maladie de Sandhoff)

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Thérapie génique des maladies lysosomales affectant le système nerveux central et/ou les organes périphériques, application à la maladie de Sandhoff et à la glycogénose de type II

Elsa MARTIN-TOUAUX Laboratoire de génétique - Paris Financement bourse VML : 12 800 €Lire la suite...

Développement de nouvelles méthodes de transfert de gène dans le système nerveux central : validation dans le modèle souris du variant O de la gangliosidose à GM2 (maladie de Sandhoff)

Catherine CAILLAUD Laboratoire de génétique - Paris Financement bourse VML : 22 900 €Lire la suite...

Thérapie génique des maladies lysosomales affectant le système nerveux central et/ou les organes périphériques. Application à la maladie de Sandhoff et à la glycogénose de type II

Elsa MARTIN-TOUAUX Laboratoire de gènétique - Paris Financement bourse VML : 12 800 €Lire la suite...

Utilisation de nouveaux vecteurs viraux spécifiques pour le transfert de gènes in vivo dans les modèles murins de gangliosidose à GM2 variant O et de glycogénose de type II

Livia POENARU INSERM U 495 - Paris Financement bourse VML : 18 300 €Lire la suite...

Utilisation à but thérapeutique d’un adénovirus HEXB dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff

Najet FATHI Laboratoire de Génétique - Paris Financement bourse VML : 11 900 €Lire la suite...

Transfet de gène dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff à l’aide d’un vecteur adénoviral

Catherine CAILLAUD Laboratoire de génétique - Paris Financement : 15 200 €Lire la suite...