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Wolman

Maladie de Wolman - Sources scientifiques

La maladie de Wolman est une maladie lysosomale sévère du jeune enfant, résultant d’un déficit en lipase acide. Ce déficit enzymatique a comme conséquence l’accumulation de lipides neutres, en particulier esters de cholestérol, dans les cellules (en particulier leucocytes, fibroblastes, et cellules du foie) et une accélération de la synthèse endogène de cholestérol.

C’est une maladie très rare avec seulement une cinquantaine de cas dans la littérature médicale mondial.

Une variante allélique de cette maladie, la maladie de surcharge en esters de cholestérol(voir ce terme), est également connue sous le terme de xanthomatose familiale primitive. Il s’agit d’une forme bénigne rare de l’adulte, beaucoup moins sévère que la maladie de Wolman.

La maladie de Wolman est à transmission récessive autosomique, le gène en cause est le gène LIPA.

Les premiers cas cliniques ont été décrit en 1961 par Wolman. Les premiers symptômes sont des vomissements, une grosse rate et un gros foie. On note souvent une diarrhée sévère et une dénutrition. Il n’existe pas de signes neurologiques spécifiques mais un retard des acquisitions psychomotrices.

Le diagnostic repose sur le dosage de l’activité enzymatique de la Lipase acide et l’étude moléculaire. Le diagnostic prénatal est possible pour les familles à risque. Le dosage de l’activité enzymatique se fera sur villosités choriales.

Source : Atlas Médical VML - Docteur Brigitte Chabrol, Docteur Pascale de Lonlay, Docteur Vassili Valayannopoulos, Docteur Pascale Benlian- Décembre 2006

Génétique

Il s’agit d’une maladie génétique récessive autosomique avec mutations sur un gène, LIPA, codant la lipase acide A, localisé en 10q24-q25.

La lipase acide est présente dans toutes les cellules de l’organisme à l’exception des globules rouges. Elle joue un rôle important dans la synthèse cellulaire des lipoprotéines plasmatiques et contribue ainsi au contrôle des lipoprotéines de bas poids moléculaires (LDL). En effet, la dégradation des esters de cholestérol LDL est catalysée par la lipase acide. Le cholestérol non estérifié est alors transféré hors du lysosome et est à la source de 3 événements : tout d’abord la synthèse cellulaire du cholestérol est régulée par la 3-hydroxy-3-méthylglutarylCoA réductase qui contrôle une étape limitante du métabolisme du cholestérol. Puis, la synthèse des récepteurs des LDL est réduite, entraînant une réduction des récepteurs à la surface cellulaire et donc une diminution de la capture des LDL. Enfin, la formation cellulaire d’esters de cholestérol est stimulée par l’activation d’une enzyme particulière, l’acyltransférase cholestérol (ACAT). L’hydrolyse du cholestérol estérifié s’effectue principalement au niveau du foie, expliquant la surcharge très importante des hépatocytes et des cellules de Kupffer en cholestérol estérifié dans les déficits en Lipase Acide. Par ailleurs, cette surcharge se retrouve dans les parois artérielles, expliquant les lésions d’athérosclérose précoce chez les patients atteints de déficit en Lipase Acide.

L’activité résiduelle de la lipase acide hépatique est plus basse dans la maladie de Wolman (4%) que dans la surcharge en cholestérol estérifié (23%). Cette différence d’activité résiduelle pourrait rendre compte des différences évolutives de ces deux affections. Dans la surcharge en cholestérol estérifié, l’activité résiduelle de la lipase acide dirigée contre les LDL serait suffisante pour empêcher l’accumulation lysosomale des esters de cholestérol et éviter ainsi des lésions cellulaires importantes dans la plupart des tissus extrahépatiques. Dans la maladie de Wolman, le déficit profond entrainerait une accumulation massive et la destruction des fonctions cellulaires.

Les lipides déposés dans les organes sont un mélange de triglycérides et de cholestérol estérifié qui sont augmentés d’au moins 100 fois par rapport à la normale. Il existe une hépato-splénomégalie majeure atteignant 3 à 5 fois le volume normal. La surface de ces organes apparaît jaune orangée et a une consistance graisseuse homogène ; les ganglions lymphatiques, le thymus et les amygdales sont également jaunes. Les surrénales sont augmentées de volume avec une configuration respectée et comportent constamment des calcifications diffuses plus prononcées dans les couches profondes que dans le cortex. Ces calcifications ont été observées chez un foetus atteint de maladie de Wolman, témoignant du début anténatal de la maladie.

Dans la surcharge en cholestérol estérifié, le foie a la couleur du beurre frais, des plaques athéromateuses au niveau des coronaires ont été notées, les hépatocytes ont un aspect spumeux, et il peut exister une fibrose portale, voire une véritable cirrhose. Dans le système nerveux central, il existe des remaniements très discrets à type de gliose fibrillaire au niveau de la substance blanche avec des cellules spumeuses au niveau de la leptoméninge et des plexus choroides. Enfin, des lésions d’athérosclérose au niveau du polygone de Willis ont été décrites.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Wolman peut être rapidement confirmé. Il repose sur la mise en évidence du déficit de l’activité enzymatique de la Lipase Acide et l’étude moléculaire dans des leucocytes (ou des fibroblastes). Le diagnostic prénatal est réalisable en mesurant l’activité enzymatique ou étude mutationnelle dans des villosités choriales

La maladie de surcharge en esters de cholestérol (xanthomatose familiale primitive) est liée à des mutations différentes sur le même gène.

La sévérité de l’atteinte résulte directement de celle du déficit enzymatique et des mutations causales. Les deux isoenzymes B et C ont des rôles inconnus.

Symptômes

L’évolution clinique est pratiquement similaire pour tous les patients. Le début se fait dès les premières semaines de vie marqué par des vomissements et une distension abdominale liée à une hépatosplénomégalie importante, et une ascite. Une diarrhée hydrique est souvent notée, une anémie rapidement sévère sans thrombopénie, une dénutrition, parfois un ictère, un fébricule sont observés. Des calcifications surrénaliennes sont mises en évidence radiologiquement, mais il n’existe pas de signes cliniques d’insuffisance surrénalienne. Il n’existe pas de signes neurologiques spécifiques mais un retard des acquisitions psychomotrices. Des lésions cutanées à type d’acanthose (placards hyperkératosiques, épaissis, hyperpigmentés) ont été rapportées. L’état général est très altéré et le décès survient rapidement entre 3 et 6 mois le plus souvent.

Les examens de routine peuvent mettre en évidence un dysfonctionnement hépatique (augmentation des transaminases). Le cholestérol et les triglycérides sont le plus souvent normaux. Il peut être noté une augmentation des VLDL. Il existe une stéatorrhée. Les études de stimulation par l’ACTH montrent des réponses surrénaliennes diminuées. Les frottis sanguins montrent presque toujours la présence de lymphocytes vacuolés. Des cellules de surcharge sont trouvées dans la moelle ainsi que des lymphocytes vacuolés dans le sang périphérique, comme dans la maladie de Niemann-Pick. Les cellules gorgées de lipides, en particulier en cholestérol, sont retrouvées dans beaucoup de tissus ou organes. Il peut exister une nécrose des surrénales.

La maladie de surcharge en esters de cholestérol (xanthomatose familiale primitive) donne des foies de couleur orange chez l’adolescent ou l’adulte. Contrairement à la maladie de Wolman, elle est relativement bénigne, cependant, des patients sont morts d’insuffisance hépatique aux âges de 7, 9, et 17 ans. Le principal et parfois seul signe est l’hépatomégalie qui est évidente dès la naissance ou dans la petite enfance. Elle apparaît rarement après 10 ans. L’hépatomégalie augmente avec le temps et évolue vers la fibrose hépatique. Dans un tiers des cas, il existe une splénomégalie associée. Des varices oesophagiennes peuvent être notées. Un ictère est parfois observé ainsi qu’un prurit. Il peut exister des malaises, des vomissements et des épisodes de diarrhée. Des calcifications surrénaliennes ont été rapportées mais beaucoup moins fréquemment que dans la maladie de Wolman. L’évolution est prolongée mais peut être émaillée de complications liées à une athérosclérose précoce. Parfois, il existe des perturbations des tests hépatiques. Une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie sont observées avec des taux diminués des HDL alors que les LDL sont augmentées. Le myélogramme peut mettre en évidence des cellules spumeuses. Il peut exister des lymphocytes vacuolés. L’accumulation de macrophages surchargés en graisses neutres et esters de cholestérol dans les artères prédispose les patients à l’athérosclérose. L’hypercholestérolémie est fréquente. Les histiocytes sont de couleur bleue.

Source : Atlas Médical VML - Docteur Brigitte Chabrol, Docteur Pascale de Lonlay, Docteur Vassili Valayannopoulos, Docteur Pascale Benlian- Décembre 2006

Traitement

Il n’y a actuellement aucun traitement pour la maladie de Wolman. Le décès se produit habituellement dans les premiers mois de vie par défaillance hépatique.

Un traitement hypocholestérolémiant associant une statine est autorisée chez l’enfant (Pravastatine >6 ans, Simvastatine >10 ans ; 0,5 mg/kg/j) et la cholestyramine à faible dose (2 à 4 g/j), est proposé dans la xanthomatose familiale primitive.

Des essais cliniques porteurs d’espoirs sont actuellement en cours, voir onglet Actualité.

Source : Atlas Médical VML - Docteur Brigitte Chabrol, Docteur Pascale de Lonlay, Docteur Vassili Valayannopoulos, Docteur Pascale Benlian- Décembre 2006

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