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Niemann-Pick type C (gènes NPC1 ou NPC2)

Sources scientifiques

Niemann-Pick Type C

La maladie de Niemann-Pick type C (totalement distincte des Niemann-Pick types A et B) est une lipidose lysosomale complexe avec hépatosplénomégalie et atteinte neurologique progressive. La prévalence à la naissance est estimée à environ 1/130 000. Il existe une hétérogénéité clinique extrême avec un âge de début variant entre la période périnatale et plus de 50 ans.

Des anasarques foetaux ont été décrits (rares). La période néonatale est marquée dans 40% des cas par une hépatosplénomégalie associée à un ictère cholestatique prolongé qui généralement régresse spontanément mais évolue parfois vers une défaillance hépatique rapidement fatale. La découverte chez l’enfant d’une hépato- et/ou splénomégalie est un signe très fréquent, qui peut rester isolé pendant une période très variable, précédant l’apparition d’une symptomatologie neurologique dont l’âge de début et l’évolution vont déterminer la sévérité de la maladie. Dans la forme infantile sévère (20% des cas) l’atteinte neurologique débute avant 2 ans par un retard du développement moteur avec hypotonie suivi par une atteinte pyramidale. Dans les autres formes, très majoritaires, les signes neurologiques typiques sont : ataxie cérébelleuse et dysarthrie (très fréquents), cataplexie (20% des cas), dystonie (fréquent), ophtalmoplégie supranucléaire de la verticalité (quasi constant), comitialité (assez fréquente), et souvent démence progressive, avec un début entre 3 et 15 ans (formes infantiles tardives et juvéniles, 60-70% des cas) ou plus tardif (forme adulte, 10% des cas, avec troubles psychiatriques plus fréquents).

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L’évolution est marquée par une aggravation des signes neurologiques, l’apparition d’une dysphagie progressive pouvant aller jusqu’à justifier une gastrostomie, et souvent une atteinte pyramidale. L’hépatosplénomégalie peut être absente (10-15% des cas). Inversement de très rares adultes avec une splenomégalie isolée ont été décrits. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. Deux groupes de complémentation génétique ont été décrits. Le gène NPC1 (18q11, 57Kb, 25 exons) est muté dans 95% des familles concernées. Plus de 230 mutations ont été identifiées, dont certaines plus fréquentes : I1061T (20% des allèles), P1007A (phénotype « variant »). G992W est typique de la forme « Nova Scotia » (ancien type D). Le gène NPC2 (14q24.3, 13.5 Kb, 5 exons) n’est impliqué que dans quelques familles (22 décrites). Les protéines NPC1 et NPC2 semblent travailler de façon concertée au niveau du système endo-lysosomal pour faciliter le transport intracellulaire du cholestérol et d’autres molécules, mais leur fonction précise n’est pas encore connue. Quel que soit le gène muté, la lésion cellulaire caractéristique est représentée par une anomalie du transport intracellulaire du cholestérol exogène (LDL), avec accumulation lysosomale de cholestérol non estérifié et retard de mise en route des réactions d’homéostasie du cholestérol. Le diagnostic est réalisé par la mise en évidence de ces anomalies (en particulier par le « test à la filipine ») dans des fibroblastes en culture. La lésion biochimique est de sévérité variable : phénotype « classique » avec blocage très sévère des réactions d’estérification (85 % des cas), et « variant » avec altération modérée (15 % des cas). Il n’existe pas de corrélation étroite entre la clinique et la biochimie.

Le diagnostic prénatal est plus facile par biologie moléculaire mais peut aussi être réalisé par biologie cellulaire (sauf dans les familles « variant »). Il n’existe pour l’instant pas de traitement spécifique. Les hypocholestérolémiants ont été testés et n’ont pas d’effet sur l’atteinte neurologique. Les résultats encourageants obtenus sur les modèles animaux (souris et chat) avec un inhibiteur de synthèse des glycolipides ont conduit à un essai clinique, encore en cours. Globalement le pronostic est d’autant plus sévère que l’atteinte neurologique se déclare tôt.

Auteur : Dr M-T. Vanier (novembre 2006). MAJ VML OCT 2008

Niemann-Pick Le type D
A été trouvé parmi la population canadienne française de Yarmouth County, Nouvelle Ecosse. On pense qu’il s’agit d’une variante du type C. Des recherches généalogiques indiqueraient que Joseph Muise (1679-1729) et Marie Amirault (1684-1735) sont les ancêtres communs de tous les cas de type D.
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Un type E Niemann-Pick a été décrit chez des adultes présentant certaines des modifications tissulaires et chimiques trouvées dans le type C, alors que les troubles cliniques, eux, ne s’étaient manifestés que tardivement à l’âge adulte.

Symptômes

Le type C Niemann-Pick touche souvent les enfants d’âge scolaire, mais cette maladie peut frapper à tout moment, de la première enfance à l’âge adulte. Plusieurs formes cliniques sont décrites.
Les symptômes peuvent comprendre :

  • un ictère prolongé qui débute à la naissance ou peu de temps après, et régresse le plus souvent spontanément,
  • une augmentation de volume de la rate et/ou du foie (spléno, hépato ou hépatosplénomégalie)
  • des difficultés des mouvements des yeux vers le haut, le bas ou les deux (ophtalmoplégie supranucléaire verticale). Ce signe est fortement évocateur du type C.
  • instabilité de la marche, maladresse, troubles de la marche (ataxie)
  • difficulté de posture (dystonie)
  • difficultés d’élocution (dysarthrie)
  • difficultés scolaires et détérioration intellectuelle progressive (démence)
  • perte brutale du tonus musculaire pouvant entraîner des chutes (cataplexie)
  • tremblements lors des mouvements et, dans certains cas, des crises d’épilepsie.

L’évolution dépend de la forme de la maladie et de l’âge du patient lors de la première manifestation neurologique. Un enfant présentant des signes neurologiques avant l’âge d’un an peut ne pas atteindre l’âge scolaire. Pour les enfants ayant des symptômes neurologiques après l’âge d’entrée dans le système scolaire, le décès survient généralement au cours de la deuxième décennie. Cependant, certains patients vivent au-delà de cet âge.
Tous les types de maladie de Niemann-Pick ont des symptômes variés. Un symptôme seul ne permet ni de poser ni d’exclure le diagnostic de maladie de Niemann-Pick. Un patient aux premiers stades de la maladie peut ne présenter que peu de symptômes. Même dans les stades avancés de la maladie, tous les symptômes ne sont pas toujours présents.
La détérioration est progressive et la progression variable selon les cas. Enfin, on peut retrouver les mêmes symptômes dans d’autres maladies plus communes et moins rares que la maladie de Niemann-Pick. C’est pourquoi il est difficile de faire le diagnostic de la maladie de Niemann-Pick sans effectuer les tests appropriés.

Répartition

On trouve la maladie de Niemann-Pick dans toutes les populations : Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, Asie, Australie. Cependant un nombre plus élevé de cas ont été signalés dans certaines populations :

  • juive Ashkenaze (types A et B),
  • canadienne française de Nouvelle-Ecosse (type D)
  • du Maghreb (Tunisie, Maroc et Algérie) (type B),
  • hispano-américaine du sud du Nouveau-Mexique et du Colorado (type C)

Une cible therapeutique dans la maladie de Niemann-Pick C - Transporteur de cholesterol STARD3

Des études en culture ont montré qu'il était possible d'agir sur la proteine membranaire de l'endosome (precurseur au lysosome) qui contrairement à celle de la NPC laisse entrer le cholesterol et crée une accumulation néfaste. Les études doivent être poursuivi sur un modéle souris NPC1. Professeur Fabien ALPY Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg Financement VML 2016 : 15 000 €Lire la suite...

Transition Enfant-Adulte et prise en charge des patients

Transition Enfant-Adulte dans la prise en charge des patients souffrant d'une maladie lysosomale Projet TENALYS Financement 2014 VML : 15 000 €Lire la suite...

Niemann-Pick type C : ouverture de 2 essais cliniques en France

La maladie de Niemann-Pick type C est due au dysfonctionnement plus ou moins complet d’une des deux protéines lysosomales appelées NPC1 et NPC2 (soit l’une soit l’autre). Ces protéines permettent à certains lipides, principalement le cholestérol, d’être transportés d’un endroit à l’autre à l’intérieur du lysosome et d’en sortir. Leur dysfonctionnement conduit donc à une accumulation du cholestérol (et d’autres lipides) dans le lysosome des cellules, et provoque les différents signes cliniques observés dans cette maladie. La majorité des malades ont un dysfonctionnement de la protéine NPC1. Le laboratoire(...)Lire la suite...

Succès du WE Patients Adultes et Parents aidants d’adultes

Belle réussite pour ce 11ème rendez-vous des Patients adultes VML qui s'est déroulé le we dernier 17 et 18 octobre 2015 à paris. Un rendez-vous ouvert cette année aux "Parents aidants d'un patient adulte" avec un programme spécifiquement adapté. Ce we constitue un moment privilégié pour assister à des ateliers d'informations autour de spécialistes de la maladie ou de questions sociales. L'occasion aussi de rencontrer d’autres malades, d’autres parents, et partager des préoccupations communes. Des rencontres, des contacts, des amitiés, qui se prolongent souvent bien au-delà de ces 2 journées …(...)Lire la suite...

Week-end Adultes et Parents aidants

Le week-end annuel VML des adultes malades se déroulera les 17 et 18 octobre 2015 à Paris. Ce rendez-vous concerne pour la 11eme année les "Patients adultes"(autonomes). Cette année sont également conviés les "Parents aidants d'Adultes malades dépendants". Le programme essayera de répondre aux inquiétudes et questionnement de chacun. Ainsi, pendant 2 jours, se succéderont des moments conviviaux, des partages d’expériences, des moments d’information médicale, scientifique et sociale. >> voir le pré-programme 2015 Cette rencontre constitue un moment privilégié pour rencontrer d’autres malades,(...)Lire la suite...

Journée nationale Niemann-Pick C

Maladie de Niemann-Pick C, Vaincre les Maladies Lysosomales vous propose de faire le point sur l'actualité et les avancées lors d’une journée d’information en présence d’experts de la maladie. Journée d’information consacrée à la Maladie de Niemann-Pick C à Bron (69 - Lyon), le samedi 5 septembre 2015 (9h30 – 18h) La matinée sera consacrée aux nouvelles scientifiques et médicales. L’après-midi des groupes d’échanges et ateliers seront proposés. Cette journée est aussi l’occasion de rencontres conviviales entre familles. Parmi les nombreux experts de la maladie qui seront présents, nous aurons le plaisir de(...)Lire la suite...

Différentes voies d’administration d’une enzyme contre des troubles neurodégénératifs

Comparaison de différentes voies d’administration d’une enzyme recombinante pour la prévention des troubles neurodégénératifs dans les maladies lysosomales Neuf maladies lysosomales bénéficient aujourd’hui d’un traitement spécifique basé sur l’apport de l’enzyme défaillante chez les malades. Il s’agit des maladies de Gaucher (type 1 et 3), de Fabry, de Pompe, de MPS I (Hurler/Hurler-Scheie et Scheie), de MPS II (Hunter), de MPS VI (Maroteaux-Lamy), de la maladie de MPS IV (Morquio type A) et depuis fin 2015 des maladies de Wolman et de surcharge en ester du cholestérol. Cet apport se fait grâce à une(...)Lire la suite...

VML, acteur de la recherche scientifique

Depuis 1990, près de 300 projets de recherche financés par l'association VML pour un montant de 5,3 millions €. chiffres 2014. Soutenir la recherche pour trouver les thérapies de demain est un des objectifs à l'origine de la création de l'association VML par des patients et parents voulant mettre en commun leur énergie. Cet objectif, nous le poursuivons toujours ensemble, grâce à vos dons. Les avancées, les succès enregistrés aujourd'hui sont aussi les votres pour y avoir contribué en soutenant l'association. Retour sur un succès partagé par VML L'exemple le plus actuel concerne l'essai clinique(...)Lire la suite...

Cérémonie des Clés du Lysosome 2014

La 8ème Cérémonie des Clés du Lysosome s'est tenue à l'Ecole du Val de Grâce, le mardi 14 octobre 2014. Les Clés du Lysosome sont une distinction venant honorer l'engagement concret d'acteurs scientifique, médical, politique, associatif dans la lutte contre la maladie et le handicap. Un engagement, des actions qui ont changé la vie et l’avenir des patients et familles touchés par les maladies Lysosomales. C’est en leur nom à tous que l’association Vaincre les Maladies Lysosomales remet ses Clés du Lysosome. Cette donc l'Ecole du Val de Grâce qui a offert un cadre historique et symbolique(...)Lire la suite...

Week-end VML des Adultes malades 2014

Pour la 10éme année, les Adultes malades autonome de VML ont rendez-vous les samedi 18 et dimanche 19 octobre 2014 à Paris pour le week-end que l’association leur réserve chaque année. Au travers ce week-end, l’association s’engage pour les adultes malades autonome dans leur quotidien en leur offrant un rendez-vous et un temps qui répond à leurs préoccupations propres. Ainsi, pendant 2 jours, se succéderont des moments conviviaux, des partages d’expériences, des moments d’information médicale, scientifique et sociale. Cette rencontre constitue un moment privilégié pour « être entre soi », pour(...)Lire la suite...

Un livret sur les droits MDPH des adultes malades

C'est un constat que de nombreux patients adultes méconnaissent souvent leurs droits sociaux. pour pallier à cette situation, la Commission Adulte de l'association VML a travaillé à la conception d'un livret recensant l'ensemble des dispositifs pour lesquels les MDPH (maison départementales des personnes handicapés) peuvent contribuer. De la carte d'invalidité aux différentes prestations de compensation, en passant par la reconnaissance de la qualité de travailleur handicapé, ce livret présente très simplement l'ensemble de ces aides. Sans rentrer dans les détails,susceptibles d'évolutions, il vous(...)Lire la suite...

Le rendez-vous VML des Adultes malades

Pour la 9éme année, les Adultes malades autonome de VML ont rendez-vous les samedi 19 et dimanche 20 octobre 2013 à Paris* pour le week-end que l'association leur réserve chaque année. Au travers ce week-end, l'association s'engage pour les adultes malades en leur offrant un rendez-vous et un temps qui répond à leurs préoccupations propres. Ainsi, pendant 2 jours, se succéderont des moments conviviaux, des partages d’expérience, des moments d’information médicale, scientifique et sociale. Cette rencontre constitue un moment privilégié pour « être entre soi », pour rencontrer d’autres malades qui(...)Lire la suite...

Thème : Etudes épidémiologiques

Développement d'une procédure objective d'évaluation pour le suivi de la dysarthrie dans les maladies de Niemann Pick type C et LOTS (forme tardive maladie de Tay-Sachs) Dr Cécile FOUGERON CNRS UMR 7018 - Paris Financement bourse VML : 5 920 € + aide aux études : Gilles POUCHOULIN Descriptif et intérêt : La dysarthrie, trouble de la parole, est l'un des symptômes de nombreuses maladies lysosomales touchant le système nerveux comme la maladie de Niemann Pick C (NPC) ou les gangliosidoses. L'objectif de ce projet qui réunit des compétences multidisciplinaires (phonéticiens spécialistes de la(...)Lire la suite...

Thème : Compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les maladies lysosomales

Rôle de la sialidase lysosomale Neu4 dans le catabolisme des gangliosidoses Alexey V. PSHEZHETSY Laboratoires des maladies lysosomales - Hôpital Sainte Justine - Montréal - Canada Financement bourse VML : 43 000 € (renouvellement) Descriptif et intérêt : Les sialidases (aussi appelées neuraminidases) sont des enzymes impliquées dans le processus de dégradation de substances de type glycoprotéines, oligosaccharides et certains glycolipides. Il existe 4 sialidases différentes dont deux, Neu1 et Neu4, sont localisées dans le lysosome. La demande de renouvellement de financement a pour objectif de(...)Lire la suite...

Thème 1 : Compréhension des mécanismes physiopathologiques dans les maladies lysosomales

3 projets ont été retenus pour ce thème. Sialidase Neu4, rôle dans le catabolisme des gangliosides et application dans la thérapie des maladies lysosomales Alexey V. PSHEZHETSKY Laboratoire des Maladies Lysosomales - Hôpital Sainte Justine - Montréal - Canada Financement bourse VML : 30 000 € Descriptif : Il existe 4 sialidases (enzymes) qui sont impliquées dans le processus de dégradation de substances de type glycoprotéïnes, oligosaccharides et glycolipides. Deux d'entre elles se retrouvent dans le lysosome, Neu1 et Neu4. le but de ce travail est de mieuc comprendre le rôle exact de Neu4 surtout(...)Lire la suite...

Incidence de la douleur chez des enfants atteints de maladies lysosomales

Florence REITER Financement bourse VML : 10 000 € Souhaitée et financée par VML, les résultats d'une étude portant sur la douleur chez l'enfant malade sont à présent publics. Réalisée par Mademoiselle Florence REITER, psychologue, cette étude visait non seulement à mieux appréhender la douleur chez les jeunes patients, mais également à modifier sa compréhension et son appréhension dans la maladie et le polyhandicap par le corps médical. Concrètement cette étude a déjà eu pour conséquence l’intervention régulière, dans les CMD (Consultation Multi-Disciplinaire) où elle s’est déroulée, de personnel spécialisé(...)Lire la suite...

La pathologie moléculaire et cellulaire de la maladie de Niemann-Pick type C

Marie-Therese VANIER Financement bourse VML : 15 000 €Lire la suite...

Le métabolisme des glycosphingolipides dans la maladie de Niemann-Pick type C et des mucopolysaccharidoses

Lucie VEROT INSERM U 189 - Lyon Financement : 12 800 €Lire la suite...

Etude moléculaire et cellulaire de la pathologie de la maladie de Niemann-Pick type C

Marie-Thérèse VANIER INSERM U189 - Lyon Financement bourse VML : 20 000 €Lire la suite...

Compréhension de la signification de la production de gangliosides au cours de l’apoptose des cellules de patients Niemann-Pick

Olivier CUVILLIER / Thierry LEVADE INSERM U466 - Toulouse Financement bourse VML : 10 000 €Lire la suite...

Fonction et interaction des protéïnes responsables de deux pathologies de la maladie de Niemann-Pick C

Marie T. VANIER INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 22 900 €Lire la suite...

Compréhension du mécanisme de production de gangliosidose lors de l’apoptose des cellules chez les patients souffrant de la maladie de Niemann-Pick

Thierry LEVADE INSERM U 466 - Toulouse Financement bourse VML : 22 900 €Lire la suite...

Etude moléculaire et cellulaire de la pathologie de la maladie de Niemann-Pick C

Cédric SIMONOT INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 16 500 €Lire la suite...

Etude moléculaire et cellulaire de la pathologie de la maladie de Niemann-Pick type C

Marie T. VANIER INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 22 900 €Lire la suite...

Etude moléculaire et cellulaire de la pathologie de la maladie de Niemann-Pick C

Cédric SIMONOT INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 14 600 €Lire la suite...

Caractérisation moléculaire et biologique de la maladie de Niemann-Pick type C

Marie T. VANIER INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 19 800 €Lire la suite...

Caractérisation moléculaire et biologique de la maladie de Niemann-Pick type C

Gilles MILLAT INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 14 600 €Lire la suite...

Maladie de Niemann-Pick type C

Caractérisation des anomalies géniques chez les patients appartenant au groupe 1 de complémentation, Isolement du gène NPC2, Définition des anomalies métaboliques autres que celles portant sur le transport intracellulaire du cholestérol Gilles MILLAT INSERM U 189 -Lyon Financement bourse VML : 13 700 €Lire la suite...

Caractérisation moléculaire et biologique de la maladie de Niemann-Pick type C

Marie T. VANIER INSERM U 189 - Lyon Financement bourse VML : 30 500 €Lire la suite...

Traitement par Miglustat d’une cohorte pédiatrique française de patients Niemann-Pick C

En janvier 2009, le miglustat (nom commercial, Zavesca®), a été approuvé en europe comme traitement des troubles neurologiques des patients enfants et adultes souffrant de la maladie de Niemann-Pick type C. Cette approbation s'est faite sur la base d'essais cliniques qui montraient une stabilisation ou un ralentissement de la progression des troubles neurologiques. Par la suite, une étude observationnelle rétrospective du traitement par Miglustat d'une large cohorte de patients Niemman-Pick type C, âgés entre 0 et 32 ans, avait démontré que l'efficacité était plus importante chez les adolescents et(...)Lire la suite...