Nouvelles stratégies thérapeutiques pour la glycogénose de type II
Catherine CAILLAUD
Financement bourse VML : 33 500 €
Descriptif et intérêt :
La maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) est due au déficit d’une enzyme appelée maltase acide (ou alpha glucosidase acide). Il existe deux formes de la maladie ; la forme infantile entraîne le décès très rapide chez les jeunes enfants suite à des atteintes cardiaques et respiratoires très sévères, la forme de l’adolescent et de l’adulte évolue plus lentement et touche surtout les muscles des jambes et respiratoires. Un traitement qui permet d’apporter l’enzyme manquante est désormais disponible. Il est généralement efficace chez l’enfant (pour l’adulte, le traitement est encore en évaluation), mais malheureusement pas chez tous les malades.
L’équipe propose de mettre au point de nouvelles méthodes thérapeutiques pour offrir des alternatives chez les malades résistants au traitement actuel.
Deux approches sont envisagées. La première vise à diminuer la production du glycogène, produit qui s’accumule dans cette maladie, en diminuant l’activité du gène d’une des enzymes impliquées dans la production du glycogène. La seconde consiste à réaliser une greffe de moelle osseuse après avoir modifier les cellules de la moelle, de telle sorte qu’elles puissent produire une très grande quantité de maltases acides. Ces deux approches seront étudiées chez des modèles souris.
Amélioration du ciblage des maladies lysosomales : couplage de nouveaux analogues du mannose-6-phosphate sur les enzymes recombinantes
Magali GARY-BOBO
Financement bourse VML : 38 000 € (renouvellement)
Descriptif et intérêt :
Il s’agit de la poursuite d’un travail initié en 2006 (Cf. les programmes 2006).
Le projet vise à améliorer l’efficacité des traitements basés sur l’apport d’enzyme manquante (enzymothérapie substitutive), en amenant plus efficacement les enzymes vers les lysosomes et en augmentant leur stabilité.
Pour cela, l’étudiant développe de petits signaux qui pourront être reconnus par des récepteurs situés à la surface des cellules, pour lesquelles on souhaite apporter le maximum d’enzymes. Il s’agit de sélectionner les meilleurs signaux et de les ajouter aux enzymes à perfuser sans les rendre inactives, mais au contraire en augmentant leur stabilité.
Les travaux menés la première année ont permis de valider un certains nombre d’étapes qu’il est nécessaire de poursuivre.
Traitement de la neurodégénérescence globale causée par les maladies de surcharge lysosomale : chien MPS VII et primate non humain
Nicolas SERRATRICE
Financement bourse VML : 19 800 € (renouvellement)
Descriptif et intérêt :
Financement d’une troisième année de travail de thèse portant sur le développement d’une thérapie génique ciblée directement dans le cerveau.
Les études se feront chez des chiens modèles pour la maladie de Sly (MPS VII), puis chez des primates non humains. Le gène correct de l’enzyme impliquée dans la maladie est amené jusqu’aux cellules du cerveau, en utilisant un transporteur dont l’origine est un virus (vecteur viral). Le travail consiste à tester ces vecteurs dans le cerveau de gros modèles animaux (chien) et de primates non humains. Ces études pré-cliniques permettront d’apprécier jusqu’à quelle distance du lieu d’injection on retrouve le gène et/ou l’enzyme fonctionnelle dans les cellules du cerveau, cette distance pouvant varier selon les vecteurs. Les travaux permettent également de mieux apprécier les risques de réponse du système immunitaire (réactions du cerveau à "l’intrusion" d’un élément extérieur).
L’ensemble des résultats pourra servir à mieux anticiper le comportement des futurs vecteurs thérapeutiques dans leur efficacité, mais aussi dans leur sûreté afin d’assurer la meilleure correction sur de nombreuses années avec un minimum d’injections.
Nouvelles molécules chaperonnes pour traiter des maladies génétiques lysosomales
José A. CASTILLO EXPOSITO
Financement bourse VML : 38 000 €
Descriptif et intérêt :
Dans les maladies lysosomales, certaines mutations ont pour conséquence la production d’enzymes mal construites, les empéchant de fonctionner normalement et/ou induisant leur destruction de façon prématurée. Depuis quelques années est apparue une nouvelle stratégie thérapeutique nommée thérapie par molécule chaperonne. Il s’agit de petites molécules qui, en s’associant avec l’enzyme mal construite, lui redonne sa forme fonctionnelle et la stabilise.
Le projet proposé consiste à développer un ensemble de molécules chaperonnes par une méthode de synthèse adaptée. Les molécules seront ensuite testées par des équipes de physiologistes impliquées dans les maladies lysosomales.