MPS II avec atteinte neurologique : résultats de l’essai clinique d’un traitement enzymatique par voie intrathécale

Le laboratoire Takeda a publié dans une revue scientifique les résultats de son essai clinique de phase 2-3, dont l’objectif était d’évaluer l’effet potentiellement bénéfique, sur la fonction cognitive, d’une administration par voie intrathécale de l’enzyme recombinante I2S (iduronate-2-sulfatase) chez des enfants souffrant d’une MPS II, maladie de Hunter.
Une injection intrathécale consiste à administrer un médicament (ici l’enzyme recombinante) dans le liquide céphalorachidien, au niveau des vertèbres de la colonne, ce liquide enveloppant la moelle épinière et le cerveau.

Conditions d’inclusion à l’essai

Au moment de leur inclusion, les enfants étaient âgés de 3 à 13 ans avec une déficience cognitive considérée légère à modérée selon un test permettant d’évaluer la capacité intellectuelle globale (DAS II-GCA) par des mesures des fonctions verbales, non verbales et spatiales. En outre, les enfants devaient, depuis au moins 4 mois, recevoir toutes les semaines l’enzyme recombinante par voie intraveineuse et bien tolérer ce traitement.
Constitution des groupes d’étude

L’essai clinique comprenait deux groupes d’enfants. Les deux tiers des enfants (32 enfants), composant le premier groupe, recevaient par voie intrathécale 10 mg de l’enzyme I2S tous les 28 jours. Le tiers restant des enfants (15) constituait le second groupe dit contrôle. Les enfants de ce groupe ne recevaient pas de traitement par voie intrathécale. L’enzymothérapie par voie intraveineuse était maintenue chez tous. La durée de l’essai était de 52 semaines. A son issue, les enfants pouvaient intégrer une phase dite d’extension où tous recevaient le traitement par voie intrathécale. Un dispositif médical était implanté par chirurgie pour simplifier l’administration intrathécale.

Résultats selon les critères d’évaluation du traitement

Le critère premier de l’étude était d’obtenir une différence significative dans l’évolution de la fonction cognitive (test DAS II GCA) entre le groupe d’enfants traités et le groupe contrôle. Après 52 semaines de traitement, malgré une perte de la fonction cognitive moins importante pour le groupe 1 (enfants recevant l’I2S par voie intrathécale), la différence avec le groupe contrôle n’était pas suffisante pour être statistiquement significative. Le critère premier de l’étude n’était donc pas atteint. De même, si les résultats obtenus pour chacune des fonctions du test (verbale, non verbale, spatiale…) penchaient vers un bénéfice du traitement, ceux-ci n’étaient pas statistiquement significatifs.

D’autres critères dits secondaires ont été évalués. L’objectif du principal critère secondaire était d’obtenir avec le test Vineland, à 52 semaines, une différence significative de l’évolution de la mesure globale des capacités adaptatives du comportement dans différents domaines (communication, sociabilité, habilité motrice, vie de tous les jours). Aucune différence entre les deux groupes n’a pu être mise en évidence. Les concentrations en héparanes sulfates et en GAG (glycosaminoglycanes, produits de surcharges dans cette maladie) dans le liquide céphalorachidien (LCR) ont également été dosées. A 52 semaines de traitement, la diminution des taux globaux en GAG dans le LCR des patients traités par voie intrathécale était en moyenne de 72% avec des valeurs proches de ceux de la normale alors qu’il n’y avait pratiquement aucun changement pour les patients du groupe contrôle.

Tolérance du traitement

En général, le traitement était bien toléré. Des problèmes avec le dispositif de perfusion intrathécale ont été observés impliquant parfois le retrait ou le remplacement de celui-ci. Lorsque la perfusion intrathécale ne pouvait se faire via le dispositif, les patients recevaient le traitement par ponction lombaire.

Analyse complémentaire de l’essai

L’observation d’une tendance bénéfique du traitement intrathécal sur l’évolution cognitive a conduit les auteurs à rechercher si par des analyses dites post-hoc, c’est-à-dire initialement non prévues, une différence statistiquement significative ressortait chez certaines sous-populations de patients de l’étude. Le sous-groupe des enfants de moins de 6 ans ayant une mutation faux-sens permettait d’obtenir une différence significative de l’évolution de la capacité intellectuelle globale mesurée par le test DAS II GCA par rapport aux enfants non traitées par voie intrathécale. Cette différence significative n’était pas retrouvée avec le test Vineland. Les mutations faux-sens conduisent à la fabrication d’une enzyme qui sera soit peu ou pas fonctionnelle, soit dégradée prématurément ou encore qui ne sera pas correctement acheminée jusqu’au lysosome.

Limites et portée de l’essai

Dans la partie discussion de l’article, les auteurs soulignent l’hétérogénéité des patients inclus tant en âge (de 3 à 13 ans) qu’au niveau de la sévérité de la maladie (score au test DSA II GCA entre 55 et 85). Une variation individuelle importante était observée lors des différentes mesures effectuées (tests cognitifs, dosage GAG…) reflétant probablement l’hétérogénéité de la population de l’étude. L’âge et l’état évolutif de la maladie au moment de la mise au traitement par voie intrathécale peut avoir un impact sur la réponse au traitement et expliquer en partie le défaut de valeur statistiquement significatif. La sélection d’une population plus homogène (moins de 6 ans, mutations faux-sens) permet de réduire cette hétérogénéité. D’après les auteurs, les résultats de l’étude suggèrent que les mutations faux-sens pourraient permettre de conserver une faible activité enzymatique résiduelle, le traitement intrathécale apporterait un complément d’activité enzymatique qui, combiné à un traitement précoce (avant 6 ans) chez des enfants moins avancés dans la maladie, serait suffisant pour avoir un impact bénéfique sur les troubles cognitifs. Le test Vineland n’ayant pas permis d’obtenir une différence statistiquement significative, les auteurs émettent l’hypothèse que ce test serait moins sensible pour détecter des changements chez les jeunes enfants.

Une mise sur le marché compromise

Après plusieurs années d’analyses approfondies et de discussions avec les agences règlementaires, les données se sont révélées insuffisantes pour répondre aux niveaux de preuves qui sont nécessaires pour déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un traitement.

Publication en accès libre : Intrathecal idursulfase-IT in patients with neuropathic mucopolysaccharidosis II : results from a phase 2/3 randomized study. Joseph Muenzer et al. Molecular Genetics and metabolism 137(2022)127-139