Niemann-Pick C et molécule HPBCD "VTS-270"

A la suite des résultats très positifs obtenus sur le modèle chat par cette voie d’administration, un essai clinique ouvert de phase I-IIa avait été initié dès 2013 au NIH (National Institute of Health des USA) et finalisé en 2015 en collaboration avec le laboratoire Vtesse (créé pour étendre cet essai). Au total, 14 malades avaient été inclus ; ils avaient reçu une fois par mois des doses croissantes de HPBCD par voie intrathécale (dans le liquide céphalo-rachidien, qui baigne la moelle épinière et le cerveau) au moyen d’une ponction lombaire. Une évaluation régulière de la maladie neurologique avait été réalisée suivant un protocole précédemment utilisé au NIH pour une étude d’histoire naturelle de la maladie servant de groupe contrôle. Les résultats (publiés en Août 2017), indiquaient un ralentissement de la progression de la maladie lors du traitement par HPBCD comparativement aux malades de l’histoire naturelle. Cette étude avait surtout pour but d’évaluer l’innocuité du traitement et les effets indésirables éventuels. Si le profil de sécurité était jugé globalement acceptable, un effet notoire mais variable sur l’acuité auditive était noté. Cette baisse de l’audition peut cependant bénéficier d’un appareillage.

Sur la base de ces données, le laboratoire Vtesse (ultérieurement racheté par Sucampo, lui-même racheté en 2018 par Mallinckrodt) initiait fin 2015, un essai clinique multicentrique international de phase II-III avec VTS-270 chez des malades atteints de maladie de Niemann-Pick C1, traités ou non par miglustat (Zavesca®). Le traitement a été administré toutes les 2 semaines par injection intrathécale. Après avoir déterminé la dose optimale à administrer, une cinquantaine de malades âgés de 4 à 21 ans ont été inclus dans l’essai. Les deux tiers des malades ont reçu la cyclodextrine, alors que le tiers restant subissait une procédure simulée qui consistait à introduire une aiguille ne pénétrant pas au-delà de la peau (groupe contrôle). Ceci était fait en aveugle, c’est-à-dire que ni les malades, ni les médecins ne savaient qui recevait le traitement ou était sous procédure simulée.

Pendant un an, les participants ont effectué à intervalles réguliers différents tests. Le critère principal d’évaluation du traitement était là aussi le suivi de la progression des manifestations neurologiques de la maladie, avec l’échelle de sévérité utilisée pour la phase I/IIa (un peu plus complexe que celle décrite pour l’Arimoclomol). A l’issue de cette période d’une année, tous les malades inclus ont pu recevoir le traitement, et sont donc actuellement dans une étude d’extension.

Le laboratoire Mallinckrodt a fait fin octobre 2018 une annonce, selon laquelle les résultats préliminaires montraient que le critère premier de l’essai clinique n’avait pas été atteint au bout d’un an (durée de l’étude contrôlée). En effet, l’essai ne permettait pas de mettre en évidence une différence significative dans l’évolution des signes neurologiques étudiés entre le groupe traité et le groupe contrôle. Si globalement ces signes avaient peu évolué chez les malades traités (comme souhaité), de façon surprenante ils avaient également évolué moins vite qu’attendu chez les malades du groupe contrôle (selon l’histoire naturelle de la maladie). Une différence entre les deux groupes n’a donc pas été perceptible. Le profil de sécurité est resté identique à celui de la phase I/IIa.

Le laboratoire réalise actuellement une analyse approfondie et plus fine de l’ensemble des résultats. La phase d’extension pourrait aussi se révéler importante.
L’autorisation d’un essai pour des malades âgés de moins de 4 ans, sans groupe contrôle, a été accordée en fin d’année 2018 par l’agence américaine du médicament. Les lieux où se déroulera cet essai ne sont pas encore indiqués.