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L'espoir de guérison
Une expertise partagée
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La Leucodystrophie métachromatique (LDM) est une maladie lysosomale de la famille des lipidoses. C’est une maladie génétique héréditaire. Cette pathologie se manifeste soit dans l’enfance, dans l’adolescence et plus rarement à l’âge adulte. Elle présente ainsi plusieurs formes de la plus sévère et précoce, à des formes adultes.
La leucodystrophie métachromatique (LDM) est une maladie génétique autosomale récessive. C’est-à-dire qu’elle se développe lorsque les deux parents transmettent les gènes défectueux à l’origine de cette maladie à leurs enfants. Il faut donc que les deux parents soient porteurs de cette variations du gène et qu’ils transmettent leur gène affectée.
C’est une maladie rare qui concerne 1 naissance sur 45 000, ce qui peut représenter en moyenne entre 15 et 20 cas par an en France.
La leucodystrophie métachromatique affecte principalement le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) entrainant une atteinte neurologique et une perte de la motricité. Les symptômes peuvent inclure des problèmes de mouvement, une détérioration de la fonction mentale, une perte de vision et d’ouïe, et d’autres signes d’atteinte du système nerveux.
Il n’existe actuellement aucun remède pour la LDM, et le traitement se concentre sur la gestion des symptômes et le soutien du patient. De ce fait c’est une maladie au pronostic vital engagé et réduit.
Cependant, des recherches sont en cours pour développer de nouvelles thérapies, y compris la thérapie génique et la greffe de cellules souches, qui pourraient potentiellement arrêter ou ralentir la progression de la maladie. C’est aujourd’hui en l’absence d’un traitement spécifique
La leucodystrophie métachromatique est un type de trouble du stockage lysosomal aussi appelé sphingolipidose. Elle est provoquée par une accumulation de graisses (lipides) dans le cerveau, la moelle épinière, les reins et la rate.
Des sphingolipidoses se développent lorsque les personnes n’ont pas les enzymes nécessaires à la dégradation (métabolisme) des sphingolipides, qui sont des composés protégeant la surface cellulaire et remplissant certaines fonctions dans les cellules. Il existe de nombreux types de sphingolipidoses au-delà de la leucodystrophie métachromatique (maladies de Fabry, Gaucher, Krabbe, Niemann Pick A et B, Sandhoff, Tay Sachs).
A quoi est elle due ?
La leucodystrophie métachromatique (LDM) est causée par des mutations dans le gène ARSA, qui est situé sur le chromosome 22 (en 22q13.31). Ce gène code pour l’arylsulfatase A, une enzyme située dans le lysosome des cellules. Cette enzyme est nécessaire pour dégrader une substance lipidique spécifique, appelée sulfatide, dans l’organisme.
Mal dégradées, ces molécules lipidiques s’accumulent dans la substance blanche du cerveau et la moelle épinière, les nerfs, les reins, la rate et d’autres organes. Elles touchent en particulier les cellules responsables de la production de myéline, la substance qui isole les fibres nerveuses. Cette accumulation entraîne une démyélinisation. La démyélinisation est la destruction des tissus enveloppant les nerfs, appelés gaine de myéline. Mais si la gaine de myéline est lésée, les nerfs ne conduisent pas correctement les impulsions électriques et les informations au niveau des neurones. C’est ce qui entraine les atteintes neurologique de la LDM.
En outre, l’accumulation de sulfatides peut provoquer une réponse inflammatoire et une activation du système immunitaire, ce qui peut aggraver les dommages aux cellules nerveuses.
Forme de la maladie et mutations du gène
La gravité des symptômes et le taux de progression de la maladie peuvent varier considérablement, en fonction des mutations spécifiques dans le gène ARSA et de la manière dont elles affectent la production d’arylsulfatase A. Il existe un grand nombre de mutations du gène ARSA identifié, plus de 160 à ce jour.
Il existe plusieurs formes de LDM, (infantiles, juvénile et adulte) qui sont généralement classées en fonction de l’âge d’apparition des symptômes. Les formes infantiles sont généralement plus sévères et progressent plus rapidement que les formes qui apparaissent plus tard dans la vie.
Il a été démontré une certaine corrélation entre le génotype des patients atteints de leucodystrophie métachromatique, l’apparition et la sévérité des symptômes. En fonction de la mutation, deux grands groupes de patients peuvent être définis. Les autres mutations sont uniques ou beaucoup plus rares.
Les porteurs de l’allèle « O » qui présentent à une activité enzymatique extrêmement faible, quasi nulle. Et les porteurs de l’allèle « R » qui présentent à une activité enzymatique résiduelle. Chaque patient va être porteur d’un couple d’allèle qui va influer sur l’activité de l’enzyme et plus celle-ci sera active plus la maladie se développera tardivement :
La gravité des symptômes et le taux de progression de la maladie peuvent varier considérablement d’un patient à un autre mais des tableaux cliniques peuvent être présentés. La LDM est généralement classée en trois types principaux : la forme infantile précoce, la forme infantile tardive et la forme juvénile ou adulte.
Il est important de noter que ces symptômes peuvent varier d’une personne à l’autre et que la progression de la maladie peut être plus ou moins rapide.
Il est important de noter que le diagnostic de la LDM peut être complexe et nécessite généralement l’expertise de spécialistes en maladies génétiques ou neurologiques. C’est l’observations de plusieurs symptômes qui peut conduire à une suspicion de LDM et faire une recherche de diagnostic. Ces informations sont basées sur les connaissances disponibles en septembre 2021, et les pratiques de diagnostic peuvent avoir évolué depuis lors.
La leucodystrophie métachromatique (LDM) est diagnostiquée en utilisant une combinaison de tests, qui peuvent inclure :
1. Analyse de l’urine : Les patients atteints de LDM peuvent avoir des niveaux élevés de sulfatides dans leur urine, ce qui peut être détecté par un test d’urine.
2. Tests sanguins : Les tests sanguins peuvent être utilisés pour mesurer l’activité de l’arylsulfatase A, l’enzyme qui est déficiente chez les personnes atteintes de LDM. Une activité réduite de cette enzyme dans le sang est un signe de la maladie.
3. Test génétique : Un test génétique peut être utilisé pour identifier les mutations spécifiques dans le gène ARSA qui cause la LDM. Ce test peut aider à confirmer le diagnostic et à déterminer quel type de LDM une personne a.
4. Biopsie de nerf : Dans certains cas, une biopsie de nerf peut être réalisée pour examiner les niveaux de sulfatides. Cela implique de prendre un petit échantillon de tissu nerveux, généralement à partir du nerf sural à la cheville, qui est ensuite examiné en laboratoire.
5. Imagerie cérébrale : Des techniques d’imagerie comme l’IRM peuvent être utilisées pour détecter les changements dans la substance blanche du cerveau, qui est composée de fibres nerveuses recouvertes de myéline. Cependant, ces changements peuvent ne pas être présents au début de la maladie ou dans les formes moins graves de LDM.
Dépistage
Le dépistage pour les personnes à risques (parenté) et désir de grossesse.
Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Et aborder les possibilité de dépistage.
Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. Il permet d’identifier un malade avant l’apparition de symptômes.
Elle permet d’identifier dans la famille du malade les porteurs sains et les personnes atteintes de la maladie qui n’auraient pas encore développé les manifestations (frères et sœurs du malade).
A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Pour les mineurs, le recours à l’analyse génétique reste exceptionnel, bien que la loi le prévoit étant donné qu’il existe un traitement qui apporte des bénéfices aux personnes atteintes (le traitement enzymatique substitutif).
Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie.
Le traitement de la maladie est principalement de nature palliative, visant à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie du patient. Voici quelques-uns des aspects de la prise en charge médicale de la LDM :
1. Gestion des symptômes neurologiques : Des médicaments peuvent être utilisés pour gérer les crises épileptiques et autres symptômes neurologiques. Les thérapeutes physiques, occupationnels et du langage peuvent aider à gérer les problèmes de mouvement, de fonctionnement quotidien et de communication.
2. Soins respiratoires : Les patients atteints de LDM peuvent développer une faiblesse musculaire qui affecte leur capacité à respirer. Dans ces cas, une assistance respiratoire peut être nécessaire.
3. Soutien nutritionnel : Les problèmes de déglutition peuvent rendre l’alimentation difficile, et dans certains cas, une alimentation par sonde peut être nécessaire.
4. Soins palliatifs : L’équipe de soins palliatifs peut aider à gérer la douleur et les autres symptômes inconfortables à mesure que la maladie progresse.
Dans certains cas, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (également appelée greffe de moelle osseuse) a été utilisée pour traiter la LDM, en particulier lorsqu’elle est réalisée tôt dans la vie chez les patients présentant des formes plus légères de la maladie. Cependant, cette procédure comporte des risques significatifs et ne convient pas à tous les patients.
La recherche sur la leucodystrophie métachromatique (LDM) est en cours, avec plusieurs voies thérapeutiques prometteuses à l’étude.
1. Thérapie génique : Des études ont montré que la thérapie génique, qui vise à introduire une copie saine du gène ARSA dans les cellules du patient, peut être prometteuse pour le traitement de la LDM. Des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs, notamment l’amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients.
2. Transplantation de cellules souches : La transplantation de cellules souches hématopoïétiques, qui implique le remplacement des cellules souches du patient par des cellules saines provenant d’un donneur, a montré un certain succès dans le traitement de la LDM, en particulier lorsqu’elle est effectuée tôt dans la progression de la maladie.
3. Médicaments pour augmenter l’activité enzymatique : Certains médicaments sont à l’étude pour leur capacité à augmenter l’activité de l’arylsulfatase A, l’enzyme déficiente dans la LDM. Ces médicaments pourraient aider à réduire l’accumulation de sulfatides et à ralentir la progression de la maladie.
4. Thérapie de remplacement enzymatique (TRE) : La TRE, qui consiste à fournir une version synthétique de l’arylsulfatase A aux patients, est une autre voie de recherche potentielle. Cependant, cette approche a rencontré des défis, notamment la difficulté à faire pénétrer l’enzyme dans le système nerveux central.
Des essais cliniques et des études de recherche sont en cours pour évaluer l’efficacité de ces approches et d’autres traitements potentiels pour la LDM.
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Christelle GIRARD INSERM U 546 - Paris Financement bourse VML 2002 : 12 806 €
N. CARTIER / P. AUBOURG INSERM U 342 - Paris Financement bourse VML : 30 500 €
Kémal AZIBI INSERM U 129 - Paris Financement bourse VML : 14 600 €
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