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      Vaincre les Maladies Lysosomales, une association de patients !

      Association Loi de 1901, reconnue d’utilité publique, VML est la seule structure en France permettant à toutes les personnes concernées par l’une des 50 maladies lysosomales de faire entendre sa voix et de mutualiser les investissements dans la recherche scientifique et médicale.
      Dirigée par des parents d’enfant malade et des patients adultes, VML est une association privée dont les ressources sont exclusivement issues de la générosité du public. Touchée par une maladie lysosomale rare ou très rare, chaque personne adhérente dispose du même poids au sein de l’association. Que ce soit pour la recherche médicale ou la revendication des droits des malades, la force de ce collectif offre un pouvoir d’action à chacun.

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      Sous l’appellation de « maladies lysosomales » sont regroupées plus de 50 maladies handicapantes de l’enfant et de l’adulte dont le point commun est une déficience génétique induisant un défaut de fonctionnement au niveau du lysosome.

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      Premier financeur associatif français dans la recherche scientifique et médicale sur les maladies lysosomales, l’association est un acteur majeur depuis 1992 pour rendre possible une thérapie pour tous. Chaque année notamment, un appel d’offres à projets de recherche scientifique et médicale est lancé. Tout programme soumis à VML rentre dans une procédure d’évaluation et de sélection faisant intervenir des experts internationaux et un conseil scientifique et médical.

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      Agir pour faire avancer la recherche scientifique et médicale, permettre l’échange de conseils et le partage d’expériences et faciliter l’entraide sont au coeur des missions de l’association. L’action de VML, c’est aussi l’engagement de professionnels qui apportent une qualité d’accueil et d’accompagnement aux malades et aux parents, mais également une expertise reconnue dans les domaines sociaux, scientifiques et médicaux.

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Actualité de cette maladie

Nous vous relayons une information reçue de l’association américaine NTSAD (GM1 et GM2, et (...)

Conférence internationale d’information médicale et scientifique sur la Gangliosidose à GM1, (...)

Rôle de la sialidase lysosomale Neu4 dans le catabolisme des gangliosidoses Alexey V. (...)

3 projets ont été retenus pour ce thème. Sialidase Neu4, rôle dans le catabolisme des gangliosides (...)

Gangliosidoses à GM1 (Landing)

Comprendre

La Gangliosidose à GM1, dite aussi maladie de Landing, est une maladie lysosomale (de la famille des lipidoses) évolutive et neurodégénérative. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive (voir rubrique comprendre la génétique).

Le Dr Caffey a probablement donné la première description de GM-1 en 1951 pour discuter de l’apparition prénatale de la maladie de "Hunter-Hurler". Le Dr Landing a donné la première description définitive de Gangliosidosis-1 (GM-1) en 1964, qui avait été appelée tout d’abord variante "Hurler", "maladie pseudo-Hurler" et "Tay-Sachs avec implication viscérale" (Hurler et Tay-Sachs sont aussi des maladies lysosomales).

La gangliosidose à GM1 est une maladie de surcharge lysosomale (se caractérisant par une accumulation du ganglioside GM1) caractérisée par une déficience de la ß-galactosidase du point de vue biochimique, et par un large spectre de traits neuro-viscéraux, ophtalmologiques et dysmorphiques du point de vue clinique.

La maladie a un caractère pan-ethnique mais la prévalence à l’échelle de la planète est inconnue. La prévalence à la naissance est estimée à autour de 1/100 000 à 200 000 (soit entre 3 et 8 nouveaux cas par an statistiquement). On a constaté une prévalence élevée à Malte et au Brésil ainsi que dans les populations chypriotes et roms.

Il existe trois types de gangliosidose GM1, reposant sur l’âge d’apparition :

-* Le type infantile (type I) débute dans le premier trimestre de la vie avant 6 mois par une encéphalopathie évolutive avec amaurose. Il existe d’emblée une hépatosplénomégalie et une infiltration cutanéo-muqueuse entraînant un visage aux traits grossiers et des déformations du squelette dont une cyphoscoliose. Un retard voire un arrêt du développement (suivi d’une détérioration neurologique progressive) survient généralement dans les six premiers mois de vie.
-* Le type juvénile (type II) survient dans la deuxième enfance (1-5 ans). Il se traduit par une ataxie locomotrice et évolue vers un état de décérébration avec crises d’épilepsie. L’atteinte viscérale est discrète.
-* Dans la forme de l’adulte (type III ou gangliosidose à GM1 chronique), le début d’apparition est variable, parfois juvénile, mais le diagnostic n’est souvent porté qu’à l’âge adulte. Les signes cliniques sont ceux d’une maladie de Parkinson juvénile, d’une dégénérescence spino-cérébelleuse atypique ou d’une dystonie. Il n’y a pas d’atteinte viscérale ni de tache rouge cerise. Le déficit intellectuel peut être initialement absent ou léger mais progresse avec le temps. Le degré de gravité de la maladie semble être lié au niveau d’activité de la ß-galactosidase.

La maladie est causée par des mutations sur le gène GLB1 (3p22.3) codant pour la ß-galactosidase. A ce jour, plus de 165 mutations ont été identifiées. Une déficience de l’activité enzymatique entraîne une accumulation toxique de gangliosides dans les tissus, et notamment dans le système nerveux central (SNC).

Pronostic

Le pronostic vital des patients dépend fortement du type de gangliosidose à GM1. Il est très mauvais dans sa forme infantile et varie dans sa forme chronique de l’adulte.

Le Diagnostic

La maladie peut être difficile à diagnostiquer du fait de son large spectre clinique. La suspicion clinique repose sur les signes de surcharge comme l’épaississement des traits du visage, l’hypertrophie gingivale, une macula rouge-cerise, une vischéromégalie, une dysostose et un retard psychomoteur. Un frottis sanguin périphérique (à la recherche de lymphocytes vacuolés) et la recherche d’oligosaccharides dans les urines permettent d’orienter le diagnostic. Des cellules spumeuses comme dans la maladie de Gaucher ont été rapportées lors d’un examen de la moelle osseuse.
Le diagnostic est confirmé par des tests biochimiques de l’activité de la ß-galactosidase et/ou par l’analyse moléculaire. Une déficience secondaire du gène GLB1 associée à une déficience de la neuraminidase (NEU1) (à l’origine de la galactosialidose) est à exclure.

Le diagnostic différentiel inclut les mucopolysaccharidoses, les sphingolipidoses et les oligosaccharidoses.

Diagnostic antenatal

La gangliosidose à GM1 est une maladie autosomique récessive. Le conseil génétique devrait être offert aux familles affectées.
Quand des mutations ont été identifiées chez un cas index (un proche parent de la famille), un diagnostic anténatal peut être mené grâce à une analyse de l’activité de la ß-galactosidase et/ou l’analyse moléculaire du gène GLB1 dans les cellules des villosités choriales ou dans le liquide amniotique.

Traitement

Aujourd’hui il n’existe pas de traitement spécifique à la maladie. Le traitement proposé est donc symptomatique (traite les effets de la maladie) et vise à accompagner au mieux les patients.
Une approche envisagée dans les essais cliniques pour les cas d’apparition tardive consisterait en une thérapie de réduction du substrat.

Gangl. GM1 Type 1

La gangliosidose à GM1 type 1 est la forme infantile sévère de la gangliosidose GM1 avec des manifestations neurologiques et systémiques variables.

Le type 1 est la forme la plus répandue de gangliosidose à GM1 mais la prévalence exacte est inconnue. Environ 200 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence globale à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000.

La maladie peut se déclarer in utero ou vers l’âge de 6 mois. Les signes cliniques sont variables et incluent l’arrêt ou la régression du développement neurologique, une hypotonie (diminution du Tonus musculaire), une viscéromégalie (augmentation de la taille des organes internes), des tâches rouges-cerise sur le macula de la rétine, une dysostose (malformation osseuse) et un épaississement des traits du visage. On constate parfois une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque).

Le diagnostic repose sur des signes cliniques bien que ceux-ci ne soient pas toujours présents au moment du diagnostic. Des examens biochimiques et/ou moléculaires permettent de confirmer le diagnostic.

Le pronostic est très mauvais avec une espérance de vie dépassant rarement 2 ans. Les causes de décès incluent la pneumonie due à des inhalations récurrentes et des défaillances cardio-respiratoires.

Gangl. GM1 Type 2

La gangliosidose à GM1 type 2 est une forme de gangliosidose GM1 apparaissant dans la petite enfance ou dans l’enfance et présentant des manifestations cliniques variables. Elle se caractérise par un développement initialement normal et une régression psychomotrice entre l’âge de 7 mois et de trois ans.

Le type 2 est moins fréquent que le type 1, mais la prévalence exacte, bien qu’inconnue, est sans doute sous-estimée. Moins de 50 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence moyenne à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000.

Les patients qui présentent la forme infantile de la maladie développent des signes et des symptômes de gravité intermédiaire incluant troubles moteurs, strabisme, faiblesse musculaire, convulsions, léthargie et infections pulmonaires. Comparé au type 1, la viscéromégalie et les anomalies squelettiques sont plus modérées voire absentes. La présence d’une macula rouge-cerise est rare. L’évolution de la maladie est caractérisée par une lente progression. Les traits du visage s’épaississent avec le temps.

Des signes cliniques tels qu’une régression psychomotrice et un épaississement des traits du visage permettent de proposer un diagnostic. Des examens biochimiques et/ou génétiques permettent de le confirmer.

Le pronostic est mauvais, avec une survie jusqu’à la préadolescence ou au début de l’âge adulte.

Gangl. GM1 Type 3

La gangliosidose à GM1 type 3 est une forme chronique de gravité moyenne de la ganliosidose GM1 caractérisée par une apparition pendant l’enfance ou l’adolescence et par une dysfonction cérébelleuse.

Le type 3 est une forme moins fréquente de gangliosidose à G1 que le type 1 infantile, mais la prévalence exacte, bien qu’inconnue, semble sous-estimée. Environ 70 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence moyenne à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000. La plupart des cas décrits sont d’origine japonaise.

La maladie se caractérise par une grande variabilité des signes cliniques et de l’âge d’apparition. Les patients évoluent généralement vers une démence progressive, une dysarthrie, une dystonie, une petite taille, des anomalies vertébrales modérées et une ataxie. Les mouvements oculaires sont normaux.

Une dystonie et un langage inarticulé, généralement détecté à l’âge scolaire, permettent de poser le diagnostic. Des examens biochimiques et/ou génétiques permettent de le confirmer..

Le pronostic est variable.

Vivre avec

L’association VML offre aux parents et patients touchés par la Gangliosidose à GM1, un ensemble de services pour ses adhérents. Depuis l’annonce du diagnostic et tout au long de la maladie, l’association est à vos côtés ...

>> Retrouvez d’autres parents et patients.
Si l’une des forces de VML est de fédérer l’ensemble des maladies lysosomales, les parents et patients concernés par la Gangliosidose à GM1 peuvent aussi être mis en relation pour échanger. Le week-end annuel de VML (en général fin mai) est l’occasion de se rencontrer et d’échanger entre parents et avec des professionnels. Les patients adultes peuvent se retrouver aussi à l’occasion du week-end adultes malades indépendants qui se déroule généralement en octobre.

>> Des fiches d’information sociale
Parce qu’un certain nombre de questions reviennent fréquemment sur le plan social, VML édite des fiches d’informations pour aider ses adhérents dans leur quotidien (sécurité sociale et complémentaire, la PCH en établissement, droits MDPH, passage enfant-adulte...).

>> Des professionnels à vos côtés
Les adhérents de l’association VML peuvent s’appuyer sur une équipe professionnelle pour obtenir des informations, des réponses à leurs questions, de l’accompagnement et du soutien dans leur démarche. Ce service est assuré par la responsable scientifique, la psychologue et l’assistante sociale de l’association VML.

Professionnel

Mise en garde : Les informations figurant dans cette fiche sont rédigées par un ou plusieurs experts. Elles sont destinées aux professionnels de la santé. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.

La gangliosidose à GM1 ou dite aussi maladie de Landing est une maladie neurodégénérative se caractérisant par une accumulation du ganglioside GM1.

On distingue 3 types de gangliosidose à GM1.
-* Le type infantile (type I) débute dans le premier trimestre de la vie par une encéphalopathie évolutive avec amaurose. Il existe d’emblée une hépatosplénomégalie et une infiltration cutanéo-muqueuse entraînant un visage aux traits grossiers et des déformations du squelette dont une cyphoscoliose. Un retard voire un arrêt du développement (suivi d’une détérioration neurologique progressive) survient généralement dans les six premiers mois de vie. Dans 50% des cas une tache rouge cerise au fond d’œil est retrouvée. Les oligosaccharides urinaires sont abondamment sécrétés.
-* Le type juvénile (type II) survient dans la deuxième enfance (1-5 ans). Il se traduit par une ataxie locomotrice et évolue vers un état de décérébration avec crises d’épilepsie. L’atteinte viscérale est discrète.
-* Dans la forme de l’adulte (type III ou gangliosidose à GM1 chronique), le début d’apparition est variable, parfois juvénile, mais le diagnostic n’est souvent porté qu’à l’âge adulte. Les signes cliniques sont ceux d’une maladie de Parkinson juvénile, d’une dégénérescence spino-cérébelleuse atypique ou d’une dystonie. Il n’y a pas d’atteinte viscérale ni de tache rouge cerise. Le déficit intellectuel peut être initialement absent ou léger mais progresse avec le temps.

La gangliosidose à GM1 est due à un déficit en bêta-galactosidase (bêta-gal) lysosomale. Elle se transmet sur le mode récessif autosomique. Le gène responsable est localisé sur le chromosome 3 (3p21.33). Une douzaine de mutations ont été identifiées ; elles empêchent la phosphorylation du précurseur de la bêta-galactosidase, qui est sécrété au lieu d’être acheminé dans les lysosomes. Le déficit en bêta-gal et l’accumulation de GM1 semblent induire indirectement l’activation d’une voie apoptotique neuronale.

Le diagnostic peut être confirmé par la biopsie de peau et par la mesure de l’activité de la bêta-galactosidase qui est très diminuée dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. Le dépistage des hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles. Le pronostic varie en fonction de l’âge de début de la gangliosidose. L’espérance de vie ne dépasse pas deux ans dans la forme infantile, et rarement plus de vingt ans dans la forme juvénile. Pour la forme adulte, le phénotype est variable, mais l’apparition progressive de séquelles neurologiques aboutit généralement à une réduction de l’espérance de vie. Un traitement qui vise à inhiber la synthèse des gangliosides (Miglustat) est à l’étude pour les formes lentement évolutives.

Auteurs : Prs N. Baumann et J-C. Turpin (avril 2006)*.

Signes cliniques

  • convulsions épilepsie (Signe très fréquent)
  • diaphyses anomalie (Signe très fréquent)
  • épiphyses anomalie (Signe très fréquent)
  • face grossière (Signe très fréquent)
  • foie de surcharge (Signe très fréquent)
  • front bombé/bosses frontales (Signe très fréquent)
  • hypertonie/rigidité/spasticité (Signe très fréquent)
  • hypotonie (Signe très fréquent)
  • lipidose / sulfatidose (Signe très fréquent)
  • métaphyses anomalie (Signe très fréquent)
  • nez large/arête nasale large (Signe très fréquent)
  • nez plat (Signe très fréquent)
  • os trabéculation grossière (Signe très fréquent)
  • petite taille / nanisme (Signe très fréquent)
  • philtrum long (Signe très fréquent)
  • retard mental sévère (Signe très fréquent)
  • splénomégalie (Signe très fréquent)
  • susceptibilité aux infections (Signe très fréquent)
  • transmission autosomique récessive (Signe très fréquent)
  • camptodactylie des doigts (Signe fréquent)
  • gencives épaisses/hypertrophiques (Signe fréquent)
  • hirsutisme (Signe fréquent)
  • lordose (Signe fréquent)
  • macroglossie (Signe fréquent)
  • prognathisme (Signe fréquent)
  • raideur articulaire (Signe fréquent)
  • tache rouge cerise (Signe fréquent)
  • vértèbres anomalie de taille/forme (Signe fréquent)
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