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L'espoir de guérison
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La Gangliosidose à GM1, dite aussi maladie de Landing, est une maladie lysosomale (de la famille des lipidoses) évolutive et neurodégénérative. Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique récessive, les deux parents sont porteurs sains de la variation génétique.
Cette fiche est actuellement en cours de mise à jour.
Le Dr Caffey a probablement donné la première description de GM-1 en 1951 pour discuter de l’apparition prénatale de la maladie de « Hunter-Hurler ». Le Dr Landing a donné la première description définitive de Gangliosidosis-1 (GM-1) en 1964, qui avait été appelée tout d’abord variante « Hurler », « maladie pseudo-Hurler » et « Tay-Sachs avec implication viscérale » (Hurler et Tay-Sachs sont aussi des maladies lysosomales).
La gangliosidose à GM1 est une maladie de surcharge lysosomale (se caractérisant par une accumulation du ganglioside GM1) caractérisée par une déficience de la ß-galactosidase du point de vue biochimique, et par un large spectre de traits neuro-viscéraux, ophtalmologiques et dysmorphiques du point de vue clinique.
La maladie a un caractère pan-ethnique mais la prévalence à l’échelle de la planète est inconnue. La prévalence à la naissance est estimée à autour de 1/100 000 à 200 000 (soit entre 3 et 8 nouveaux cas par an statistiquement). On a constaté une prévalence élevée à Malte et au Brésil ainsi que dans les populations chypriotes et roms.
Il existe trois types de gangliosidose GM1, reposant sur l’âge d’apparition :
-* Le type infantile (type I) débute dans le premier trimestre de la vie avant 6 mois par une encéphalopathie évolutive avec amaurose. Il existe d’emblée une hépatosplénomégalie et une infiltration cutanéo-muqueuse entraînant un visage aux traits grossiers et des déformations du squelette dont une cyphoscoliose. Un retard voire un arrêt du développement (suivi d’une détérioration neurologique progressive) survient généralement dans les six premiers mois de vie.
-* Le type juvénile (type II) survient dans la deuxième enfance (1-5 ans). Il se traduit par une ataxie locomotrice et évolue vers un état de décérébration avec crises d’épilepsie. L’atteinte viscérale est discrète.
-* Dans la forme de l’adulte (type III ou gangliosidose à GM1 chronique), le début d’apparition est variable, parfois juvénile, mais le diagnostic n’est souvent porté qu’à l’âge adulte. Les signes cliniques sont ceux d’une maladie de Parkinson juvénile, d’une dégénérescence spino-cérébelleuse atypique ou d’une dystonie. Il n’y a pas d’atteinte viscérale ni de tache rouge cerise. Le déficit intellectuel peut être initialement absent ou léger mais progresse avec le temps. Le degré de gravité de la maladie semble être lié au niveau d’activité de la ß-galactosidase.
La maladie est causée par des mutations sur le gène GLB1 (3p22.3) codant pour la ß-galactosidase. A ce jour, plus de 165 mutations ont été identifiées. Une déficience de l’activité enzymatique entraîne une accumulation toxique de gangliosides dans les tissus, et notamment dans le système nerveux central (SNC).
Gangliosidose GM1 Type 1
La gangliosidose à GM1 type 1 est la forme infantile sévère de la gangliosidose GM1 avec des manifestations neurologiques et systémiques variables.
Le type 1 est la forme la plus répandue de gangliosidose à GM1 mais la prévalence exacte est inconnue. Environ 200 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence globale à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000.
La maladie peut se déclarer in utero ou vers l’âge de 6 mois. Les signes cliniques sont variables et incluent l’arrêt ou la régression du développement neurologique, une hypotonie (diminution du Tonus musculaire), une viscéromégalie (augmentation de la taille des organes internes), des tâches rouges-cerise sur le macula de la rétine, une dysostose (malformation osseuse) et un épaississement des traits du visage. On constate parfois une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque).
Le diagnostic repose sur des signes cliniques bien que ceux-ci ne soient pas toujours présents au moment du diagnostic. Des examens biochimiques et/ou moléculaires permettent de confirmer le diagnostic.
Le pronostic est très mauvais avec une espérance de vie dépassant rarement 2 ans. Les causes de décès incluent la pneumonie due à des inhalations récurrentes et des défaillances cardio-respiratoires.
Gangliosidose GM1 Type 2
La gangliosidose à GM1 type 2 est une forme de gangliosidose GM1 apparaissant dans la petite enfance ou dans l’enfance et présentant des manifestations cliniques variables. Elle se caractérise par un développement initialement normal et une régression psychomotrice entre l’âge de 7 mois et de trois ans.
Le type 2 est moins fréquent que le type 1, mais la prévalence exacte, bien qu’inconnue, est sans doute sous-estimée. Moins de 50 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence moyenne à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000.
Les patients qui présentent la forme infantile de la maladie développent des signes et des symptômes de gravité intermédiaire incluant troubles moteurs, strabisme, faiblesse musculaire, convulsions, léthargie et infections pulmonaires. Comparé au type 1, la viscéromégalie et les anomalies squelettiques sont plus modérées voire absentes. La présence d’une macula rouge-cerise est rare. L’évolution de la maladie est caractérisée par une lente progression. Les traits du visage s’épaississent avec le temps.
Des signes cliniques tels qu’une régression psychomotrice et un épaississement des traits du visage permettent de proposer un diagnostic. Des examens biochimiques et/ou génétiques permettent de le confirmer.
Le pronostic est mauvais, avec une survie jusqu’à la préadolescence ou au début de l’âge adulte.
Gangliosidose GM1 Type 3
La gangliosidose à GM1 type 3 est une forme chronique de gravité moyenne de la ganliosidose GM1 caractérisée par une apparition pendant l’enfance ou l’adolescence et par une dysfonction cérébelleuse.
Le type 3 est une forme moins fréquente de gangliosidose à G1 que le type 1 infantile, mais la prévalence exacte, bien qu’inconnue, semble sous-estimée. Environ 70 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence moyenne à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000. La plupart des cas décrits sont d’origine japonaise.
La maladie se caractérise par une grande variabilité des signes cliniques et de l’âge d’apparition. Les patients évoluent généralement vers une démence progressive, une dysarthrie, une dystonie, une petite taille, des anomalies vertébrales modérées et une ataxie. Les mouvements oculaires sont normaux.
Une dystonie et un langage inarticulé, généralement détecté à l’âge scolaire, permettent de poser le diagnostic. Des examens biochimiques et/ou génétiques permettent de le confirmer..
Le pronostic est variable.
La maladie peut être difficile à diagnostiquer du fait de son large spectre clinique. La suspicion clinique repose sur les signes de surcharge comme l’épaississement des traits du visage, l’hypertrophie gingivale, une macula rouge-cerise, une vischéromégalie, une dysostose et un retard psychomoteur. Un frottis sanguin périphérique (à la recherche de lymphocytes vacuolés) et la recherche d’oligosaccharides dans les urines permettent d’orienter le diagnostic. Des cellules spumeuses comme dans la maladie de Gaucher ont été rapportées lors d’un examen de la moelle osseuse.Le diagnostic est confirmé par des tests biochimiques de l’activité de la ß-galactosidase et/ou par l’analyse moléculaire. Une déficience secondaire du gène GLB1 associée à une déficience de la neuraminidase (NEU1) (à l’origine de la galactosialidose) est à exclure.
Le diagnostic différentiel inclut les mucopolysaccharidoses, les sphingolipidoses et les oligosaccharidoses.
La gangliosidose à GM1 est une maladie autosomique récessive. Le conseil génétique devrait être offert aux familles affectées.
Quand des mutations ont été identifiées chez un cas index (un proche parent de la famille), un diagnostic anténatal peut être mené grâce à une analyse de l’activité de la ß-galactosidase et/ou l’analyse moléculaire du gène GLB1 dans les cellules des villosités choriales ou dans le liquide amniotique.
Aujourd’hui il n’existe pas de traitement spécifique à la maladie. Le traitement proposé est donc symptomatique (traite les effets de la maladie) et vise à accompagner au mieux les patients.
Une approche envisagée dans les essais cliniques pour les cas d’apparition tardive consisterait en une thérapie de réduction du substrat.
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