Gangliosidose à GM1 type II, essai clinique

La gangliosidose à GM1 est une maladie lysosomale due au déficit d’une enzyme, la béta-galactosidase. L’enzyme est normalement produite à partir de l’information donnée par le gène GLB1. A ce jour on connait plus de 160 mutations de ce gène qui provoquent une production erronée de l’enzyme ou un arrêt de sa production. La conséquence sera un faible ou non recyclage du GM1 ganglioside qui va s’accumuler progressivement dans les cellules et perturber leur fonctionnement. Cette maladie affecte le plus souvent le langage, la nutrition et la marche.

La gangliosidose à GM1 est classiquement décrite selon 3 formes :

Le type 1 représente la forme la plus sévère de cette maladie avec une apparition des premiers signes avant 6 mois. Elle se caractérise par une grosse rate et un gros foie, des déformations osseuses, un arrêt du développement entre 3 et 6 mois, une hypotonie précoce qui progresse vers des contractions musculaires involontaires (spasticité) avant 1 an, une épilepsie. On observe une perte progressive de la vue. Le décès survient très rapidement dans les premières années de vie.

Usuellement le type 2 décrit la forme juvénile avec une apparition des symptômes plus variables, en général les premiers signes commencent entre 3 et 6 ans. Progressivement il y a une perte de la marche qui conduit à une raideur et spasticité. On observe également une perte progressive de la vue. Dans cette forme, on constate des pertes cognitives, l’apparition d’une épilepsie, et le décès survient généralement dans l’adolescence ou à l’âge jeune adulte.

Récemment les travaux du docteur Cynthia Tifft l’ont amenée à différencier 2 sous-groupes :

*un sous-groupe infantile tardif (type IIa), dont les 1ers symptômes se déclarent après 12 mois mais avant 2 ans et qui à 12 mois montre un développement qui semble normal.
*un sous-groupe « vrai » juvénile (type IIb) qui présente un intellect préservé à 4 -5 ans. La dégradation de celui-ci débutant généralement en fin de maternelle.

Le type 3 représente la forme de l’adulte avec une apparition des premiers symptômes à un âge très variable (entre 3 et 30 ans). Cette forme se caractérise par des problèmes de la marche, des troubles de l’élocution (dysarthrie) et une petite taille. L’atteinte de l’intellect est très variable ainsi que l’âge du décès.
Aux Etats-Unis, le National Human Genome Research Institute (NHGRI) en collaboration avec le laboratoire Axovant Sciences, viennent de lancer un essai clinique avec le docteur Cynthia Tifft comme investigateur. L’objectif est d’évaluer la sécurité d’une thérapie génique apportant aux cellules des malades des copies fonctionnelles du gène GLB1 grâce à un vecteur AAV9 administré par voie intraveineuse. Cet essai permettra également d’évaluer si cette thérapie peut apporter un bénéfice dans l’évolution des symptômes de la maladie. Pour pouvoir participer à l’essai clinique, plusieurs critères d’inclusion et d’exclusion ont été définis. Notamment, les patients doivent avoir la forme de type 2 de la maladie (infantile tardive ou juvénile), être âgés entre 2 et 12 ans, ne pas avoir d’anticorps contre AAV9, et obtenir un score d’au moins 40 au test de Vineland 3 (évalue les comportements adaptatifs : communication, socialisation, habilités motrices…).

Différents tests neurocognitifs et moteurs, des dosages biologiques et des imageries seront effectués durant le suivi de l’étude prévue pour durer 3 ans. Le recrutement des patients est actuellement en cours, le premier ayant reçu en mai cette thérapie génique.

Gangliosidose à GM1 - lancement d’un essai clinique

La Gangliosidose à GM1, ou maladie de Landing, se caractérise par d’importants retards du développement cognitif et moteur. Elle est due au déficit de l’enzyme béta-galactosidase normalement produite à partir de l’information donnée par le gène GLB1. La conséquence de ce déficit est l’accumulation du gangliosidose GM1 dans les cellules, dont les cellules nerveuses du cerveau, qui provoque leur dysfonctionnement et dégénérescence. Selon l’âge d’apparition et la sévérité des symptômes, la gangliosidose à GM1 est classiquement décrite selon 3 types :

>le type 1 ou forme infantile précoce (apparition des premiers signes avant 6 mois, décès très précoce),
>le type 2 constitué du type 2a ou forme infantile tardive (apparition des premiers signes entre 1 et 2 ans) et type 2b ou forme juvénile (premiers signes cognitifs vers 4-5 ans),
>le type 3 ou forme adulte (apparition des premiers symptômes après 3 ans jusqu’après 30 ans).

Le laboratoire Lysogène lance un essai clinique de thérapie génique dont le principe est d’injecter directement dans le cerveau une certaine quantité de vecteurs de type AAVrh10 contenant le fragment du gène nécessaire à la fabrication de l’enzyme béta-galactosidase. Les objectifs de cet essai (phase 1-2) sont de s’assurer de la tolérance de cette thérapie et d’avoir des premiers éléments d’évaluation de son efficacité. Dans un premier temps, 4 enfants ayant une forme infantile (précoce ou tardive) recevront ce traitement, puis une douzaine d’enfants additionnels pourront être inclus. Pour y participer plusieurs critères d’inclusion et d’exclusion ont été définis. Parmi ces critères, les enfants ayant une forme infantile précoce doivent être âgés de moins de 12 mois et être toujours aptes à déglutir. Les enfants ayant une forme infantile tardive doivent avoir moins de 3 ans et pouvoir s’assoir. En cas d’épilepsie, celle-ci doit être contrôlée, l’atrophie du cerveau mesurée par IRM ne devant pas être supérieure à 40%.

Trois centres sont pour l’instant prévus (Etats-Unis, France et Angleterre). En France, l’investigateur principal est le docteur Bénédicte Héron à l’hôpital Armand Trousseau à Paris. Ce centre devrait ouvrir pour les inclusions courant mai. Pour plus d’information sur les possibilités de participer à cette étude vous/votre médecin pouvez contacter le Docteur Bénédicte Héron sur benedicte.heron@aphp.fr.

Mai 2021

Gangliosidoses à GM1 et GM2, actualités des études cliniques

Les gangliosisdoses à GM1 et à GM2 sont des maladies qui affectent de façon importante le développement cognitif et moteur des malades.

La gangliosidose à GM1 (ou maladie de Landing) est provoquée par le déficit d’une enzyme lysosomale appelée beta galactosidase, dû à des mutations du gène GLB1. Ce déficit entraine une accumulation du GM1 ganglioside dans les lysosomes des cellules, dont les cellules nerveuses du cerveau, qui aura comme conséquence un dysfonctionnement des organes les plus touchés et leur dégénérescence. En fonction de l’âge d’apparition des symptômes et leur sévérité, la maladie est décrite selon trois types : le type 1 (ou forme infantile précoce) avec des symptômes avant 6 mois, le type 2 comprenant le type 2a (ou forme infantile tardive) dont les premiers signes de la maladie apparaissent entre 1 et 3 ans et le type 2b (ou juvénile) avec des symptômes cognitifs après 3-4 ans, enfin le type 3 (ou forme adulte) dont les symptômes apparaissent généralement après 10 ans.

La gangliosidose à GM2 regroupe deux maladies, Tay-Sachs et Sandhoff, provoquée par le déficit d’une même enzyme appelée beta Hex A. Cette enzyme est complexe, c’est une association de deux protéines appelée sous-unité alpha et sous-unité bêta. Chaque sous-unité est produite à partir de l’information d’un gène différent, le gène HEX A pour la sous-unité alpha et le gène HEX B pour la sous-unité bêta. Lorsque les mutations se trouvent sur le gène HEX, A et vont donc avoir une répercussion sur la sous-unité alpha, on parle de la maladie de Tay-Sachs, lorsque c’est le gène HEX B qui est muté, avec une répercussion sur la sous-unité bêta, on parle de la maladie de Sandhoff. Là encore, les maladies sont décrites sous trois formes selon l’âge d’apparition et la sévérité des symptômes : forme infantile précoce avec des symptômes avant 6 mois, forme juvénile pour des premiers symptômes apparaissant entre 2 et 6 ans et une forme dite tardive (adulte).

Depuis quelques années, des laboratoires pharmaceutiques et de biotechnologies montrent un fort intérêt dans le développement d’approches thérapeutiques pour les gangliosidoses à GM1 et à GM2. Certains d’entre eux ont lancé ou lancent des essais cliniques et/ou des études d’histoire naturelle préalable à de futurs essais thérapeutiques. Nous vous proposons dans les lignes suivantes un rapide tour d’horizon de ceux qui sont en cours de recrutement de patients.

SIO Gene Therapies (ex Axovant)

Ce laboratoire de biotechnologie développe des approches en thérapie génique. Fin 2019, un essai clinique était lancé aux Etats-Unis pour la gangliosidose à GM1 pour les types 1 et 2 de la maladie. Le principe du traitement repose sur l’injection intraveineuse en une fois d’une certaine quantité de vecteurs AAV9 contenant le gène GLB1. L’inclusion des huit enfants de type 2 est terminée, cinq enfants ayant reçu une quantité de vecteurs dite à faible dose et 3 enfants à forte dose. Le laboratoire inclut désormais les enfants ayant le type 1 de la maladie pour également évaluer la dose optimale entre sécurité et efficacité.

En octobre, le laboratoire a fait une communication sur des premiers résultats intermédiaires. A ce jour, le traitement a un bon profil de sécurité et est bien toléré. Chez deux enfants ayant reçu la forte dose de traitement avec un recul de plus de 6 mois, il est observé une normalisation de l’activité enzymatique dans le sang ainsi que du GM1 ganglioside dans le liquide céphalorachidien (LCR) qui « baigne » la moelle épinière et le cerveau. Pour les enfants ayant reçu une faible dose de traitement, l’activité enzymatique reste en dessous de la normale et le GM1 ganglioside dans le LCR a diminué sans se normaliser chez 4 des 5 enfants. Des mesures cliniques (tests neurocognitifs, IRM du cerveau) ont également été communiquées. Le recul reste cependant trop insuffisant à notre avis pour indiquer une réelle tendance, même si le laboratoire avance une stabilisation de certaines mesures (pas pour toutes les mesures, ni pour tous les patients) qui doit être confirmée.

Un autre essai clinique, en cours de recrutement, a été lancé aux Etats-Unis pour la gangliosidose à GM2, pour les types 1 et 2 de la maladie. Pour cette maladie, chacun des deux gènes impliqués a été introduit dans des vecteurs séparés. Un mélange équilibré de ces vecteurs est injecté en une fois dans chaque hémisphère du cerveau (zone du thalamus) et dans le ventricule situé à la base arrière de la tête (grande citerne ou cisterna magna) contenant le liquide céphalorachidien, liquide qui « baigne » le cerveau et la moelle épinière. Dans la première partie de l’essai clinique, les enfants recevront des doses différentes afin d’évaluer la sécurité, la tolérance du traitement et déterminer la dose idéale. La dose de départ est considérée comme potentiellement bénéfique selon les résultats des études menées chez l’animal. Les doses plus élevées auront pour objet d’indiquer si elles apportent ou non des bénéfices additionnels sans augmenter les risques d’événements indésirables.

En août dernier, un communiqué de presse indiquait l’inclusion des deux premiers patients, l’un ayant reçu la dose de départ, le second la dose dite basse. Au total il est prévu d’inclure 18 patients et d’évaluer quatre différentes doses. Les patients ayant le type 1 doivent être âgés entre 6 et 20 mois, et ceux ayant le type 2 entre 2 et 12 ans. D’autres critères viennent conditionner l’éligibilité des malades à pouvoir participer à cet essai.

Passage Bio

Ce laboratoire développe un traitement par thérapie génique pour la gangliosidose à GM1 forme infantile type 1 (précoce) et type 2a (tardive). Un essai clinique de phase 1-2 et une étude d’Histoire Naturelle prospective va débuter avec des sites aux Etats-Unis, Brésil, Canada, Turquie et Angleterre. L’administration du vecteur contenant le gène GLB1 se fera dans le ventricule se trouvant à la base de la tête (cisterna magna), rempli de liquide céphalorachidien. Pour participer à l’essai clinique de phase 1-2, parmi les critères d’éligibilité, les enfants ayant une forme infantile précoce doivent être âgés entre 4 et 24 mois et ceux ayant une forme infantile tardive, entre 6 et 36 mois. Il est prévu d’inclure 10 enfants avec une forme infantile précoce et 10 enfants avec une forme infantile tardive. Trois groupes seront constitués pour chaque forme. Les deux premiers, comprenant chacun deux enfants, recevront des doses différentes de vecteur afin de déterminer la dose optimale, les enfants du troisième groupe recevront la dose qui aura été déterminé comme optimale afin de pouvoir évaluer de façon plus précise l’efficacité du traitement en plus de sa sécurité et de sa tolérance.

Une plateforme pour remplir un formulaire de mise en contact avec le(s) centre(s) investigateur(s) le(s) plus proche(s) a été développée par le laboratoire.

Lysogene

Dans la lettre d’information de VML de mai 2021, information était donnée de l’ouverture de l’essai clinique de phase 1-2 du laboratoire Lysogène pour les formes infantiles (précoce et tardive) de la gangliosidose à GM1, avec notamment un centre investigateur en France (Dr Bénédicte Héron, Hôpital A. Trousseau, Paris). Il s’agit d’une thérapie génique par injection d’un vecteur AAVrh10, contenant le gène GLB1, au niveau du ventricule se trouvant à la base de la tête. Les objectifs de l’essai sont de s’assurer que le traitement est bien toléré et d’évaluer des premiers éléments d’efficacité. Parmi les critères d’éligibilité, les enfants ayant une forme infantile précoce doivent être âgés de moins de 12 mois et en capacité de déglutir. Pour la forme infantile tardive, les enfants doivent avoir moins de 3 ans et pouvoir s’assoir.

Un an auparavant, le laboratoire avait également lancé une étude de l’Histoire Naturelle s’appuyant principalement sur des informations recueillis par des vidéos du malade à des moments clés de la journée (repas, interactions sociales, communication, sommeil, jeux…) sur deux ans et des entretiens avec les parents/aidants. Il est prévu d’inclure une trentaine de malades. Le centre investigateur se trouve aux Etats-Unis.

Les recrutements sont toujours en cours aussi bien pour l’histoire naturelle que pour l’essai clinique.

Taysha

Au Canada, un premier essai clinique vient d’être lancé pour évaluer la sécurité et collecter des premiers éléments d’efficacité du traitement TSHA-101, une nouvelle thérapie génique pour la forme infantile de la gangliosidose à GM2 développée par ce laboratoire. Le vecteur utilisé est un vecteur dit bicistronique, c’est-à-dire qui contient les deux gènes codant pour les sous-unités alpha et bêta de l’enzyme bêta Hex A. L’idée est qu’ainsi, une même quantité de chaque sous-unité sera produite dans les cellules où le vecteur se sera introduit. Il est prévu d’inclure 6 enfants de moins de 15 mois ayant une forme infantile de la maladie.

L’administration se fait par voie intrathécale (au niveau de la moelle épinière, dans le liquide céphalorachidien). L’inclusion est ouverte également aux patients non canadiens.

Sanofi Genzyme

Sanofi mène actuellement un essai clinique de phase 3 pour la forme tardive de la gangliosidose à GM2 dont l’objectif premier est d’évaluer l’efficacité d’un traitement oral basé sur le principe de la thérapie par inhibition de substrat. Vingt-quatre centres, répartis dans 14 pays différents dont la France (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris), sont toujours en cours de recrutement. Le traitement est administré en une prise unique par jour. Cet essai comprend un groupe dit placebo, c’est-à-dire que des patients prennent une gélule qui ne contient pas le principe actif du médicament. La répartition des patients dans le groupe recevant le traitement ou celui recevant le placebo se fait de manière aléatoire, en aveugle (personne ne sait qui est dans quel groupe). Le suivi des patients se fait sur deux années, puis les participants peuvent intégrer une étude de suivi à long terme où ils recevront le traitement.

Azafaros

Nouveau laboratoire de biotechnologie allemand, créé en 2018, Azafaros développe actuellement un traitement oral dans pour les formes infantiles tardive et juvénile des gangliosidoses à GM1 et GM2. Le principe du traitement repose sur une double action inhibitrice de deux enzymes majeures impliquées dans la modulation du renouvellement des gangliosides. Selon des études qui ont été menées chez l’animal, la molécule étudiée, actuellement appelée AZ-3102, aurait la capacité de passer la barrière du cerveau.

En mars de cette année, un premier essai clinique chez des volontaires sains (personnes non malades) a été lancé pour évaluer la sécurité du traitement, étudier sa tolérance à différentes doses et regarder son comportement et devenir (pharmacocinétique et pharmacodynamique) dans le sang et le liquide céphalorachidien.

En parallèle, la start-up a décidé de mettre en place une étude prospective de l’Histoire Naturelle pour avoir des données précises de l’évolution neurologique des personnes atteintes, selon des tests et des échelles de mesures identiques à ceux qui pourraient être utilisés dans de futurs essais cliniques impliquant des malades. Cette étude devrait prochainement être ouverte au recrutement. Il est prévu qu’au moins 75 malades ayant une forme infantile tardive ou juvénile de la gangliosidose à GM1 ou GM2, âgés de 2 à 20 ans, y participent, avec un minimum de 25 participants pour chaque maladie. Azafaros souhaite s’aider de cette Histoire Naturelle pour déterminer les critères importants sur lesquels construire un essai clinique qui évaluera l’effet potentiellement thérapeutique de l’AZ-3102 sans avoir à utiliser un placebo comme comparateur.

Pour éviter des déplacements trop fréquents et parfois lointains vers les sites d’investigation, l’étude se fera en grande partie grâce à des consultations virtuelles sur des plateformes sécurisées et par le remplissage par les parents/aidants de différents questionnaires et la tenue d’un journal du « quotidien » via des applications pour smartphone. Des capteurs portables permettront également une mesure en continue des paramètres importants liés à la marche.

En France, deux centres investigateurs sont pour l’instant prévus, l’un à Paris (Dr Bénédicte Héron, Hôpital A. Trousseau) et l’autre à Marseille (Pr Brigitte Chabrol, Hôpital de la Timone).

Comprendre

La Gangliosidose à GM1, dite aussi maladie de Landing, est une maladie lysosomale (de la famille des lipidoses) évolutive et neurodégénérative. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive (voir rubrique comprendre la génétique).

Le Dr Caffey a probablement donné la première description de GM-1 en 1951 pour discuter de l’apparition prénatale de la maladie de "Hunter-Hurler". Le Dr Landing a donné la première description définitive de Gangliosidosis-1 (GM-1) en 1964, qui avait été appelée tout d’abord variante "Hurler", "maladie pseudo-Hurler" et "Tay-Sachs avec implication viscérale" (Hurler et Tay-Sachs sont aussi des maladies lysosomales).

La gangliosidose à GM1 est une maladie de surcharge lysosomale (se caractérisant par une accumulation du ganglioside GM1) caractérisée par une déficience de la ß-galactosidase du point de vue biochimique, et par un large spectre de traits neuro-viscéraux, ophtalmologiques et dysmorphiques du point de vue clinique.

La maladie a un caractère pan-ethnique mais la prévalence à l’échelle de la planète est inconnue. La prévalence à la naissance est estimée à autour de 1/100 000 à 200 000 (soit entre 3 et 8 nouveaux cas par an statistiquement). On a constaté une prévalence élevée à Malte et au Brésil ainsi que dans les populations chypriotes et roms.

Il existe trois types de gangliosidose GM1, reposant sur l’âge d’apparition :

-* Le type infantile (type I) débute dans le premier trimestre de la vie avant 6 mois par une encéphalopathie évolutive avec amaurose. Il existe d’emblée une hépatosplénomégalie et une infiltration cutanéo-muqueuse entraînant un visage aux traits grossiers et des déformations du squelette dont une cyphoscoliose. Un retard voire un arrêt du développement (suivi d’une détérioration neurologique progressive) survient généralement dans les six premiers mois de vie.
-* Le type juvénile (type II) survient dans la deuxième enfance (1-5 ans). Il se traduit par une ataxie locomotrice et évolue vers un état de décérébration avec crises d’épilepsie. L’atteinte viscérale est discrète.
-* Dans la forme de l’adulte (type III ou gangliosidose à GM1 chronique), le début d’apparition est variable, parfois juvénile, mais le diagnostic n’est souvent porté qu’à l’âge adulte. Les signes cliniques sont ceux d’une maladie de Parkinson juvénile, d’une dégénérescence spino-cérébelleuse atypique ou d’une dystonie. Il n’y a pas d’atteinte viscérale ni de tache rouge cerise. Le déficit intellectuel peut être initialement absent ou léger mais progresse avec le temps. Le degré de gravité de la maladie semble être lié au niveau d’activité de la ß-galactosidase.

La maladie est causée par des mutations sur le gène GLB1 (3p22.3) codant pour la ß-galactosidase. A ce jour, plus de 165 mutations ont été identifiées. Une déficience de l’activité enzymatique entraîne une accumulation toxique de gangliosides dans les tissus, et notamment dans le système nerveux central (SNC).

Pronostic

Le pronostic vital des patients dépend fortement du type de gangliosidose à GM1. Il est très mauvais dans sa forme infantile et varie dans sa forme chronique de l’adulte.

Le Diagnostic

La maladie peut être difficile à diagnostiquer du fait de son large spectre clinique. La suspicion clinique repose sur les signes de surcharge comme l’épaississement des traits du visage, l’hypertrophie gingivale, une macula rouge-cerise, une vischéromégalie, une dysostose et un retard psychomoteur. Un frottis sanguin périphérique (à la recherche de lymphocytes vacuolés) et la recherche d’oligosaccharides dans les urines permettent d’orienter le diagnostic. Des cellules spumeuses comme dans la maladie de Gaucher ont été rapportées lors d’un examen de la moelle osseuse.
Le diagnostic est confirmé par des tests biochimiques de l’activité de la ß-galactosidase et/ou par l’analyse moléculaire. Une déficience secondaire du gène GLB1 associée à une déficience de la neuraminidase (NEU1) (à l’origine de la galactosialidose) est à exclure.

Le diagnostic différentiel inclut les mucopolysaccharidoses, les sphingolipidoses et les oligosaccharidoses.

Diagnostic antenatal

La gangliosidose à GM1 est une maladie autosomique récessive. Le conseil génétique devrait être offert aux familles affectées.
Quand des mutations ont été identifiées chez un cas index (un proche parent de la famille), un diagnostic anténatal peut être mené grâce à une analyse de l’activité de la ß-galactosidase et/ou l’analyse moléculaire du gène GLB1 dans les cellules des villosités choriales ou dans le liquide amniotique.

Traitement

Aujourd’hui il n’existe pas de traitement spécifique à la maladie. Le traitement proposé est donc symptomatique (traite les effets de la maladie) et vise à accompagner au mieux les patients.
Une approche envisagée dans les essais cliniques pour les cas d’apparition tardive consisterait en une thérapie de réduction du substrat.

Gangl. GM1 Type 1

La gangliosidose à GM1 type 1 est la forme infantile sévère de la gangliosidose GM1 avec des manifestations neurologiques et systémiques variables.

Le type 1 est la forme la plus répandue de gangliosidose à GM1 mais la prévalence exacte est inconnue. Environ 200 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence globale à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000.

La maladie peut se déclarer in utero ou vers l’âge de 6 mois. Les signes cliniques sont variables et incluent l’arrêt ou la régression du développement neurologique, une hypotonie (diminution du Tonus musculaire), une viscéromégalie (augmentation de la taille des organes internes), des tâches rouges-cerise sur le macula de la rétine, une dysostose (malformation osseuse) et un épaississement des traits du visage. On constate parfois une cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque).

Le diagnostic repose sur des signes cliniques bien que ceux-ci ne soient pas toujours présents au moment du diagnostic. Des examens biochimiques et/ou moléculaires permettent de confirmer le diagnostic.

Le pronostic est très mauvais avec une espérance de vie dépassant rarement 2 ans. Les causes de décès incluent la pneumonie due à des inhalations récurrentes et des défaillances cardio-respiratoires.

Gangl. GM1 Type 2

La gangliosidose à GM1 type 2 est une forme de gangliosidose GM1 apparaissant dans la petite enfance ou dans l’enfance et présentant des manifestations cliniques variables. Elle se caractérise par un développement initialement normal et une régression psychomotrice entre l’âge de 7 mois et de trois ans.

Le type 2 est moins fréquent que le type 1, mais la prévalence exacte, bien qu’inconnue, est sans doute sous-estimée. Moins de 50 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence moyenne à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000.

Les patients qui présentent la forme infantile de la maladie développent des signes et des symptômes de gravité intermédiaire incluant troubles moteurs, strabisme, faiblesse musculaire, convulsions, léthargie et infections pulmonaires. Comparé au type 1, la viscéromégalie et les anomalies squelettiques sont plus modérées voire absentes. La présence d’une macula rouge-cerise est rare. L’évolution de la maladie est caractérisée par une lente progression. Les traits du visage s’épaississent avec le temps.

Des signes cliniques tels qu’une régression psychomotrice et un épaississement des traits du visage permettent de proposer un diagnostic. Des examens biochimiques et/ou génétiques permettent de le confirmer.

Le pronostic est mauvais, avec une survie jusqu’à la préadolescence ou au début de l’âge adulte.

Gangl. GM1 Type 3

La gangliosidose à GM1 type 3 est une forme chronique de gravité moyenne de la ganliosidose GM1 caractérisée par une apparition pendant l’enfance ou l’adolescence et par une dysfonction cérébelleuse.

Le type 3 est une forme moins fréquente de gangliosidose à G1 que le type 1 infantile, mais la prévalence exacte, bien qu’inconnue, semble sous-estimée. Environ 70 cas ont été rapportés à ce jour. La prévalence moyenne à la naissance est estimée autour de 1/100 000 à 200 000. La plupart des cas décrits sont d’origine japonaise.

La maladie se caractérise par une grande variabilité des signes cliniques et de l’âge d’apparition. Les patients évoluent généralement vers une démence progressive, une dysarthrie, une dystonie, une petite taille, des anomalies vertébrales modérées et une ataxie. Les mouvements oculaires sont normaux.

Une dystonie et un langage inarticulé, généralement détecté à l’âge scolaire, permettent de poser le diagnostic. Des examens biochimiques et/ou génétiques permettent de le confirmer..

Le pronostic est variable.

Vivre avec

L’association VML offre aux parents et patients touchés par la Gangliosidose à GM1, un ensemble de services pour ses adhérents. Depuis l’annonce du diagnostic et tout au long de la maladie, l’association est à vos côtés ...

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Si l’une des forces de VML est de fédérer l’ensemble des maladies lysosomales, les parents et patients concernés par la Gangliosidose à GM1 peuvent aussi être mis en relation pour échanger. Le week-end annuel de VML (en général fin mai) est l’occasion de se rencontrer et d’échanger entre parents et avec des professionnels. Les patients adultes peuvent se retrouver aussi à l’occasion du week-end adultes malades indépendants qui se déroule généralement en octobre.

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Professionnel

Mise en garde : Les informations figurant dans cette fiche sont rédigées par un ou plusieurs experts. Elles sont destinées aux professionnels de la santé. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.

La gangliosidose à GM1 ou dite aussi maladie de Landing est une maladie neurodégénérative se caractérisant par une accumulation du ganglioside GM1.

On distingue 3 types de gangliosidose à GM1.
-* Le type infantile (type I) débute dans le premier trimestre de la vie par une encéphalopathie évolutive avec amaurose. Il existe d’emblée une hépatosplénomégalie et une infiltration cutanéo-muqueuse entraînant un visage aux traits grossiers et des déformations du squelette dont une cyphoscoliose. Un retard voire un arrêt du développement (suivi d’une détérioration neurologique progressive) survient généralement dans les six premiers mois de vie. Dans 50% des cas une tache rouge cerise au fond d’œil est retrouvée. Les oligosaccharides urinaires sont abondamment sécrétés.
-* Le type juvénile (type II) survient dans la deuxième enfance (1-5 ans). Il se traduit par une ataxie locomotrice et évolue vers un état de décérébration avec crises d’épilepsie. L’atteinte viscérale est discrète.
-* Dans la forme de l’adulte (type III ou gangliosidose à GM1 chronique), le début d’apparition est variable, parfois juvénile, mais le diagnostic n’est souvent porté qu’à l’âge adulte. Les signes cliniques sont ceux d’une maladie de Parkinson juvénile, d’une dégénérescence spino-cérébelleuse atypique ou d’une dystonie. Il n’y a pas d’atteinte viscérale ni de tache rouge cerise. Le déficit intellectuel peut être initialement absent ou léger mais progresse avec le temps.

La gangliosidose à GM1 est due à un déficit en bêta-galactosidase (bêta-gal) lysosomale. Elle se transmet sur le mode récessif autosomique. Le gène responsable est localisé sur le chromosome 3 (3p21.33). Une douzaine de mutations ont été identifiées ; elles empêchent la phosphorylation du précurseur de la bêta-galactosidase, qui est sécrété au lieu d’être acheminé dans les lysosomes. Le déficit en bêta-gal et l’accumulation de GM1 semblent induire indirectement l’activation d’une voie apoptotique neuronale.

Le diagnostic peut être confirmé par la biopsie de peau et par la mesure de l’activité de la bêta-galactosidase qui est très diminuée dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. Le dépistage des hétérozygotes et le diagnostic prénatal sont possibles. Le pronostic varie en fonction de l’âge de début de la gangliosidose. L’espérance de vie ne dépasse pas deux ans dans la forme infantile, et rarement plus de vingt ans dans la forme juvénile. Pour la forme adulte, le phénotype est variable, mais l’apparition progressive de séquelles neurologiques aboutit généralement à une réduction de l’espérance de vie. Un traitement qui vise à inhiber la synthèse des gangliosides (Miglustat) est à l’étude pour les formes lentement évolutives.

Auteurs : Prs N. Baumann et J-C. Turpin (avril 2006)*.

Signes cliniques

• convulsions épilepsie (Signe très fréquent)
• diaphyses anomalie (Signe très fréquent)
• épiphyses anomalie (Signe très fréquent)
• face grossière (Signe très fréquent)
• foie de surcharge (Signe très fréquent)
• front bombé/bosses frontales (Signe très fréquent)
• hypertonie/rigidité/spasticité (Signe très fréquent)
• hypotonie (Signe très fréquent)
• lipidose / sulfatidose (Signe très fréquent)
• métaphyses anomalie (Signe très fréquent)
• nez large/arête nasale large (Signe très fréquent)
• nez plat (Signe très fréquent)
• os trabéculation grossière (Signe très fréquent)
• petite taille / nanisme (Signe très fréquent)
• philtrum long (Signe très fréquent)
• retard mental sévère (Signe très fréquent)
• splénomégalie (Signe très fréquent)
• susceptibilité aux infections (Signe très fréquent)
• transmission autosomique récessive (Signe très fréquent)
• camptodactylie des doigts (Signe fréquent)
• gencives épaisses/hypertrophiques (Signe fréquent)
• hirsutisme (Signe fréquent)
• lordose (Signe fréquent)
• macroglossie (Signe fréquent)
• prognathisme (Signe fréquent)
• raideur articulaire (Signe fréquent)
• tache rouge cerise (Signe fréquent)
• vértèbres anomalie de taille/forme (Signe fréquent)