ClinicalTrials.gov est une base de données publique internationale qui recense les études cliniques menées dans le monde, qu’elles soient en préparation, en cours ou terminées. Elle est gérée par les Instituts Nationales de Santé (NIH) aux États-Unis et permet d’accéder à des informations sur les objectifs des essais, les traitements étudiés, leur statut et les centres participants.
Lorsqu’une recherche est lancée sur ClinicalTrials.gov avec des mots-clés comme « lysosome », « maladies lysosomales », « MPS » et encore « MPSI », « MPS II » et toutes les maladies citées individuellement, on obtient au final une addition de plusieurs centaines de résultats. Ce chiffre donne l’impression d’une activité de recherche thérapeutique foisonnante. Pourtant, lorsqu’on analyse ces études finement, la réalité apparaît plus nuancée. Les objectifs des essais cliniques sont en effet très divers : études d’histoire naturelle, recherche de biomarqueurs spécifiques, évaluations diagnostiques, optimisation de techniques médicales ou chirurgicales, etc… Beaucoup donc ne relèvent pas du développement de nouveaux traitements.
Dans le cadre du travail de veille de l’association, nous avons analysé les essais cliniques récents concernant les maladies lysosomales en appliquant des critères stricts et homogènes. L’objectif était d’identifier les essais relevant réellement du développement de thérapies, qu’ils soient en cours, en recrutement ou sur le point de débuter. Ont ainsi été retenus uniquement les essais interventionnels thérapeutiques portant sur une maladie lysosomale clairement identifiée (par exemple MPS, CLN2, Cystinose…), avec un statut en recrutement de patients (« Recruiting »), en cours mais recrutement terminé (« Active, not recruiting ») ou recrutement à venir (« Not yet recruiting »). Ont été exclus les études observationnelles, de diagnostic ou de dépistage, les registres de patients, ainsi que les essais terminés ou interrompus.
Au terme de ce tri, sur plusieurs centaines d’études initialement identifiées, un peu moins d’une soixantaine d’essais cliniques a pu être identifiée comme correspondant à des essais cliniques thérapeutiques actifs ou à venir dans les maladies lysosomales (Pour accéder au tableau de suivi de ces essais, cliquez sur le lien TABLEAU). Ce chiffre reste toutefois non totalement exhaustif. L’indexation des maladies dans ClinicalTrials.gov est hétérogène, ce qui peut conduire à l’absence de certains essais lors des extractions, rendant fastidieux une recherche globale. A noter également que le statut des essais n’est pas toujours mis à jour en temps réel : certains sont indiqués comme « en recrutement » alors que celui-ci s’est récemment clôturé, ou comme « recrutement à venir » alors que les inclusions ont déjà débuté.
Une dynamique d’essais cliniques hétérogène selon les pathologies
L’analyse du tableau global rassemblant les différents essais met en évidence des situations contrastées dans la dynamique de ces essais cliniques selon les maladies lysosomales. Certaines pathologies concentrent aujourd’hui plusieurs programmes de recherche clinique, tandis que d’autres ne disposent que d’un nombre limité, voir aucun, essai thérapeutique identifié à ce stade. Cette situation reflète à la fois la complexité biologique des maladies, la compréhension des mécanismes pathologiques pour ces maladies, l’histoire des traitements disponibles, les organes impliqués, la rareté et les choix stratégiques des acteurs de la recherche.
- Les mucopolysaccharidoses (MPS) constituent un groupe de maladies pour lesquelles l’activité de recherche clinique thérapeutique demeure relativement importante, mais inégalement répartie selon les sous-types. Plusieurs essais sont en cours ou à venir, notamment dans les MPS I, II et III, avec une prédominance des approches de thérapie génique et des stratégies visant à améliorer la prise en charge des atteintes neurologiques.
- Pour la maladie de Fabry plusieurs essais thérapeutiques sont identifiés, en particulier autour de la thérapie génique, avec des stratégies ciblant différents organes (foie, cœur) et des populations variées. Cette dynamique s’explique en partie par une meilleure compréhension physiopathologique de la maladie et par l’existence d’un écosystème industriel historiquement investi dans cette maladie.
- Pour la maladie de Pompe les programmes identifiés portent principalement sur des optimisations de traitements existants ou sur des approches de thérapie génique encore précoces, avec un nombre limité d’essais réellement actifs. Cette évolution reflète la difficulté à franchir de nouveaux paliers thérapeutiques, en particulier pour répondre aux limites persistantes des traitements actuels.
- La maladie de Gaucher bénéficie de traitements efficaces pour le type 1 depuis de nombreuses années. Les essais cliniques actuellement identifiés concernent principalement des programmes de thérapie génique, et des approches diverses pour les formes neuropathiques pour lesquelles les options thérapeutiques demeurent limitées (type 3) ou inexistantes (type 2).
- La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) se distingue par une activité de recherche clinique thérapeutique portant sur des approches complémentaires telles que la thérapie de réduction de substrat, des molécules visant à moduler le métabolisme lipidique intracellulaire, ou des stratégies à visée neuroprotectrice. Si la coexistence de plusieurs essais de phase avancée constitue un signal encourageant, elle ne doit pas masquer l’absence actuelle de traitement curatif et la persistance de besoins médicaux majeurs, notamment sur les atteintes neurologiques.
- Pour d’autres maladies, comme les gangliosidoses, les lipofuscinoses neuronales (CLN), ou la maladie de Danon, le nombre d’essais reste limité et de nombreuses maladies lysosomales ne disposent toujours d’aucun essai thérapeutique actif ou identifié. Cela ne traduit pas forcément un manque d’intérêt, mais les difficultés à développer des traitements pour les maladies plus rares, et souvent complexes sur le plan biologique.
Une tendance transversale se dégage néanmoins : la thérapie génique constitue aujourd’hui l’axe central de la recherche thérapeutique dans les maladies lysosomales. Les enzymothérapies restent présentes, mais surtout dans une logique d’optimisation ou de nouvelles voies d’administration. Les traitements de réduction de substrat continuent également à être investigués parfois en complément d’autres approches. Une part importante des essais actuels tente par ailleurs d’apporter une réponse thérapeutique aux atteintes neurologiques.
La recherche clinique est majoritairement internationale, avec une forte implication des États-Unis et de l’Europe.
La France est présente dans plusieurs essais, mais rarement en position de leadership, ce qui peut s’expliquer en partie par des procédures règlementaires parfois plus longues ou plus contraignantes que dans d’autres pays.
Le nombre limité d’essais thérapeutiques actifs ne doit pas être interprété comme un échec. Chaque essai représente des années de recherche préclinique, des investissements humains et financiers considérables et un espoir considérable pour les patients et leurs familles.
Cette photographie de la recherche clinique, nécessairement évolutive et non exhaustive, rappelle que si la recherche avance, elle a besoin de temps, de moyens et d’un soutien constant pour permettre à des approches précliniques prometteuses d’aboutir à des essais cliniques, avec l’objectif ultime de proposer des traitements efficaces aux personnes concernées par les maladies lysosomales.
Lien vers le tableau récapitulatif des essais cliniques en cours : TABLEAU
