Gangliosidose à GM1 type II, essai clinique

La gangliosidose à GM1 est une maladie lysosomale due au déficit d’une enzyme, la béta-galactosidase. L’enzyme est normalement produite à partir de l’information donnée par le gène GLB1. A ce jour on connait plus de 160 mutations de ce gène qui provoquent une production erronée de l’enzyme ou un arrêt de sa production. La conséquence sera un faible ou non recyclage du GM1 ganglioside qui va s’accumuler progressivement dans les cellules et perturber leur fonctionnement. Cette maladie affecte le plus souvent le langage, la nutrition et la marche.

La gangliosidose à GM1 est classiquement décrite selon 3 formes :

Le type 1 représente la forme la plus sévère de cette maladie avec une apparition des premiers signes avant 6 mois. Elle se caractérise par une grosse rate et un gros foie, des déformations osseuses, un arrêt du développement entre 3 et 6 mois, une hypotonie précoce qui progresse vers des contractions musculaires involontaires (spasticité) avant 1 an, une épilepsie. On observe une perte progressive de la vue. Le décès survient très rapidement dans les premières années de vie.

Usuellement le type 2 décrit la forme juvénile avec une apparition des symptômes plus variables, en général les premiers signes commencent entre 3 et 6 ans. Progressivement il y a une perte de la marche qui conduit à une raideur et spasticité. On observe également une perte progressive de la vue. Dans cette forme, on constate des pertes cognitives, l’apparition d’une épilepsie, et le décès survient généralement dans l’adolescence ou à l’âge jeune adulte.

Récemment les travaux du docteur Cynthia Tifft l’ont amenée à différencier 2 sous-groupes :

*un sous-groupe infantile tardif (type IIa), dont les 1ers symptômes se déclarent après 12 mois mais avant 2 ans et qui à 12 mois montre un développement qui semble normal.
*un sous-groupe « vrai » juvénile (type IIb) qui présente un intellect préservé à 4 -5 ans. La dégradation de celui-ci débutant généralement en fin de maternelle.

Le type 3 représente la forme de l’adulte avec une apparition des premiers symptômes à un âge très variable (entre 3 et 30 ans). Cette forme se caractérise par des problèmes de la marche, des troubles de l’élocution (dysarthrie) et une petite taille. L’atteinte de l’intellect est très variable ainsi que l’âge du décès.
Aux Etats-Unis, le National Human Genome Research Institute (NHGRI) en collaboration avec le laboratoire Axovant Sciences, viennent de lancer un essai clinique avec le docteur Cynthia Tifft comme investigateur. L’objectif est d’évaluer la sécurité d’une thérapie génique apportant aux cellules des malades des copies fonctionnelles du gène GLB1 grâce à un vecteur AAV9 administré par voie intraveineuse. Cet essai permettra également d’évaluer si cette thérapie peut apporter un bénéfice dans l’évolution des symptômes de la maladie. Pour pouvoir participer à l’essai clinique, plusieurs critères d’inclusion et d’exclusion ont été définis. Notamment, les patients doivent avoir la forme de type 2 de la maladie (infantile tardive ou juvénile), être âgés entre 2 et 12 ans, ne pas avoir d’anticorps contre AAV9, et obtenir un score d’au moins 40 au test de Vineland 3 (évalue les comportements adaptatifs : communication, socialisation, habilités motrices…).

Différents tests neurocognitifs et moteurs, des dosages biologiques et des imageries seront effectués durant le suivi de l’étude prévue pour durer 3 ans. Le recrutement des patients est actuellement en cours, le premier ayant reçu en mai cette thérapie génique.