Maladie de Gaucher : état de la recherche fondamentale

A l’occasion du World Symposium 2012, qui s’est tenu à San Diego (Etats-Unis) et auquel VML a assisté, un état des lieux complet sur la recherche dans le champs de la maladie de Gaucher a notamment été exposé. Le docteur Jérôme Stirnemann a obligeamment proposé à VML d’en réaliser une synthèse, que nous vous proposons en trois parties. En voici la première plus spécifiquement centrée sur la situation en matière de recherche fondamentale.

Parmi les travaux de recherche fondamentale, l’étude de Rozenfeld (Argentine) était d’évaluer la capacité et les mécanismes par lesquels des cellules de Gaucher, dans un modèle in vitro, pouvait induire l’ostéoclastogenèse et ainsi aboutir à l’ostéoporose. Par ostéoclastogenèse sont entendus les mécanismes qui sont impliqués pour transformer les cellules souches du sang en ostéoclastes, cellules dont la fonction sera de détruire l’os, aboutissant ainsi à l’ostéoporose.
Il a ainsi été déterminé que l’induction de l’ostéoclastogenèse dans les celulles de Gaucher est associée à la production de molécules impliquées dans l’inflammation (cytokines pro-inflammatoires IL1, TNFa, IL6), mais pas de RANKL (une molécule qui active l’ostéoclastogenèse et qui est habituellement augmentée dans l’ostéoporose post-ménopausique).

Deux autres travaux de recherche fondamentale portaient sur d’éventuels liens entre syndrome de parkinson et maladie de Gaucher. cette association n’est pas fortuite et se retrouve chez environ 2 à 3% des patients atteints de la maladie de Gaucher.

• Mazzuli (Etats-Unis) a constaté, dans un modèle in vitro, que la perte ou diminution d’activité de la glucocérébrosidase (GCase), due à la mutation du gène, entraine également une diminution de la dégradation d’a-synucléine dans le lysosome et donc son accumulation. les molécules d’a-synucléine s’associent les unes aux autres - elles polymérisent - de façon anormale dans les cellules du système nerveux central de patients atteints de certains syndromes parkinsoniens. Ces polymères - corps de Lewy - sont retrouvés dans le cerveau de rares patients atteints de syndromes parkinsoniens liés à la maladie de Gaucher.
• Burke (Grande-Bretagne) a souligné l’importance d’un second gène producteur d’une glucocérébrosidase non lysosomale (GBA2), qui semble jouer un rôle important dans l’association maladie de Gaucher et maladie de Parkinson ; la GBA2 est particulièrement importante dans le cerveau des sourtis GBA1-muté. Par ailleurs, l’expression de GBA2 semble altérée chez les patients Gaucher-Parkinson, contrairement aux patients Gaucher sans Parkinson.

Pour clore cette première partie, nous évoquerons les travaux de Mistry (Etats-Unis). Ce dernier a décrit l’évolution viscérale et hématologique sous traitement des patients ayant une maladie de Gaucher de type 3, à partir de 334 patients du registre international. Entre la 1ère et la 5ème année de traitement, le taux d’anémie diminuait de 42% à 29%, la thrombopénie de 57% à 11%, tout comme le volume de la rate et du foie.
Dr Jérôme STIRNEMANN

Parmi les communications affichées lors de cette réunion, nous pouvons retenir en résumé les éléments suivants :

Une équipe égyptienne (Abdelwahad) rapporte une série de 45 patients ayant une maladie de Gaucher de type 3 sou imiglucérase avec une évolution des atteintes neurologiques variables (stabilisation, amélioration, mais aussi aggravation parfois).
En dehors des mutations du gène de la glucocérébrosidase, d’autres facteurs peuvent influencer le phénotype de la maladien notamment le polymorphisme (les différentes "écritures") du gène de la glucosylcéramide synthétase (enzyme impliquée dans le production du glucosylcéramide) (Alfonso, Espagne).
Lorsqu’on essaye de produire et d’analyser une protéine à partir du gène de la glucocérébrosidase mutée avec N370S, on peut approcher le mécanisme pathologique de cette mutation : elle entraine une diminution de synthèse par trouble du transit intra-cellulaire de l’enzyme mutée, lié à un problème de conformation (Babajani, Canada).
Ben Turkia (Tunisie) a décrit une cohorte monocentrique (un seul hôpital) de 21 patients ayant une maladie de Gaucher de type 1 : seulement 3 sont traités par enzymothérapie et 4 ont bénéficié d’une greffe de moelle osseuse.
Cohn (USA) a présenté l’analyse de 10 patients traités par vélaglucérase qui avaient des atteintes osseuses. ces atteintes ont été évaluées par un score IRM (BMB score). Ce score s’améliorait dès 9 mois, avec un progrès de 2 points (sur 8) à 5 ans.
Elstein (Israël) a présenté l’analyse des patients sous vélaglucérase de l’extension de l’étude HGT-GCB-039 : 27 patients traités pendant 2 ans, parmi lesquels 25 (93%) ont attient les objectifs thérapeutiques (Pastores, Seminars of Hematol, 2004 : disparition de l’anémie, correction de la thrombopénie, diminution de la rate et du foie, prévention des complications osseuses).
Khan (Canada) a réalisé une étude cas/contrôle sur les patients du registre international (ICGG) en recherchant les facteurs de risque d’ostéonécrose ; le Z-score bas (densité minérale osseuse faible à l’ostéodensitométrie témoignant d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose) était un facteur de risque de fracture.
Lecourt (France) a montré que la capacité des cellules souches à se différencier en ostéoblaste (cellule qui reconstruisent l’os) était diminué dans la maladie de Gaucher (expliquant ainsi, en partie, l’ostéoporose).
Rosenbaum (Israël) s’est intéressé à décrire les Myélomes Multiples (MM) associés à la maladie de Gaucher. Parmi 160 patients, 6 (3.7%) ont eu un diagnostic de MM, avec pour tous des complications osseuses (pouvant être miées à la maladie de Gaucjher et au MM). Un patient a bénéficié d’une autogreffe de moelle osseuse suivie d’un traitement par vélaglucérase, 2 patients ont été traités par melphalan+prédnisone avec un MM stable et 3 patients ont reçu uniquement un traitement enzymatique substitutif et ont un MM qui est resté stable.

Dr Jérôme Stirnemann