Maladies de Niemann-Pick C, Tay-Sachs et Sandhoff, premiers résultats sur l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’un nouveau traitement oral
Précédemment, des études observationnelles faites chez certains malades Niemann-Pick C ayant pris du TanganilTM suggéraient un potentiel effet thérapeutique de ce produit sur l’ataxie (trouble de l’équilibre et de la coordination motrice). Le Tanganil TM est un traitement oral disponible en France depuis 1957 contre le vertige. Son principe actif est constitué d’une molécule à deux énantiomères, c’est-à-dire ayant deux structures différentes dans l’espace, images l’une de l’autre à travers un miroir, dont les effets biologiques peuvent être différents. Après différents travaux précliniques, l’énantiomère N acetyl L leucine est apparue comme ayant le potentiel le plus intéressant, non seulement sur l’ataxie mais également en retardant les pertes fonctionnelles et prolongeant la survie des souris modèles pour la maladie de Niemann-Pick C et la gangliosidose à GM2. Sur la base de ces résultats, le laboratoire IntraBio a décidé de poursuivre l’étude du potentiel de cette molécule (nom de développement IB 1001) en lançant plusieurs essais cliniques dans différentes pathologies.
Deux publications récentes présentent les premiers résultats d’essais cliniques menés avec IB 1001 dans la maladie de Niemann-Pick type C et la gangliosidose à GM2 (Tay-Sachs et Sandhoff). Ces essais ont pour objectifs d’évaluer la tolérance, la sécurité et les premiers éléments d’efficacité de ce traitement à prise orale journalière. Les patients devaient être âgés de 6 ans ou plus et remplir certaines conditions (cliniques et médicamenteuses) pour participer aux essais cliniques. La première partie des essais étaient divisées en trois périodes (avec deux visites cliniques par patient pour chaque période) ; la période 1 dite de référence (baseline), la période 2 correspondant à 6 semaines de traitement, et la période 3 couvrant 6 semaines supplémentaires de sevrage (sans traitement).
Les patients pouvaient ensuite intégrer la seconde partie des essais, actuellement en cours, consistant à un an de traitement suivi de 6 semaines d’arrêt puis, à nouveau, à un an de traitement. Cette seconde partie permettra une évaluation sur une période plus longue.
Les résultats présentés sont ceux de la première partie des essais.
Le critère d’évaluation principal repose sur une mesure de l’impression clinique de changement de gravité. A chaque visite clinique, une vidéo était faite des patients effectuant soit un test de 8 mètres de marche, soit un test de dextérité des doigts de la main dominante (9 hole peg test). Les vidéos des périodes 1, 2 et 3 étaient ensuite appariées aléatoirement et des évaluateurs, ne sachant pas quand les vidéos avaient été prises, effectuaient une comparaison objective, notée sur une échelle à 7 points (de -3 pour une dégradation maximale à +3 pour une amélioration maximale), du changement de la gravité des signes et symptômes neurologiques du patient. La mesure de l’impression clinique de changement de gravité correspond à la note du changement obtenue entre la période 1 et 2 (sous traitement) moins celle obtenue entre la période 2 et 3 (sous sevrage).
D’autres critères d’évaluation secondaire ont également été explorés lors des visites cliniques (qualité de vie, ataxie, électrocardiogramme, état neurologique…) ainsi que l’innocuité du traitement.
Pour l’essai clinique mené chez des patients Niemann-Pick C, 31 patients ont complété les trois périodes de la première partie. Le critère principal de l’étude a été statistiquement atteint avec une amélioration moyenne de l’impression clinique de changement de gravité de 0.86 point (changement sous traitement de 0.48 point moins changement sous sevrage de -0.38 point). Plusieurs autres critères secondaires d’évaluation ont également atteint une signification statistique. Ils indiquent la même tendance à une légère amélioration sous traitement et à un retour aux valeurs de départ lors du sevrage (dégradation). A noter que 93.8% des patients étaient sous traitement Miglustat. Les résultats de cet essai montrant donc un effet additif de la molécule IB 1001.
Pour l’essai clinique mené chez des patients ayant une gangliosidose à GM2 (Tay-Sachs et Sandhoff), 28 patients ont complété les trois périodes de la première partie. Les résultats sont similaires à ceux obtenus pour l’essai chez les patients Niemann-Pick C. Le critère principal, ainsi que plusieurs critères secondaires de l’étude, ont atteint une signification statistique. L’amélioration moyenne de l’impression clinique de changement de gravité est de 0.71 point (amélioration de 0.34 point entre la période 1 et 2 et dégradation de -0.36 point entre la période 2 et 3) et la tendance générale montre une légère amélioration sous traitement suivi du retour aux valeurs initiales lors du sevrage.
Dans ces deux essais, le traitement a été généralement bien toléré sans événement indésirable important.
Pour les auteurs, ces études soutiennent fortement l’idée d’une utilisation de IB 1001 comme traitement symptomatique. Cependant la durée d’évaluation de l’effet du traitement a été faite sur une courte période (6 semaines) et les phases d’extension permettront de fournir des informations complémentaires sur l’impact du traitement sur la progression de la maladie et la sécurité à long terme du traitement.