MPS II et thérapie par nanoparticules

Les nanoparticules, également appelées particules ultrafines (PUF), sont des molécules dont la taille varie entre 1 et 100 nanomètres. En médecine, la nanotechnologie offre de nombreuses perspectives d’utilisation. Parmi elles, la possibilité de traiter des maladies rares.

Ainsi la nanovectorisation consiste à intégrer un principe actif dans des nanoparticules sphériques formées artificiellement qui sont utilisées comme vecteurs (transporteurs). Selon la composition de « leur enveloppe », ces sphères peuvent cibler spécifiquement certains tissus pour y libérer le produit qu’elles transportent. Le principe actif est en outre protégé d’une dégradation biologique avant d’atteindre son tissu cible.

S’il existe déjà plusieurs médicaments nanovectorisés, utilisés dans le traitement du cancer, les perspectives sont plus larges et visent d’autres domaines thérapeutiques. Autre enjeu, réussir à cibler le tissu cérébral, en franchissant la barrière hémato-encéphalique, barrière physiologique entre la circulation sanguine et le système nerveux central (cerveau). Pour être concrétisées, ces pistes demandent le développement de nouveaux vecteurs, aux propriétés spécifiques.

Une équipe a récemment publié ses travaux dans la maladie de Hunter (MPS II). Dans un premier temps, l’équipe a évalué la production des lots de nanoparticules (NP) ayant un élément de ciblage pour la barrière hémato-encéphalique (une seule formulation). Cette production a été faite selon une technique préalablement développée. La taille des NP a été vérifiée (environ 200 nanomètres) afin d’être compatible à une administration par voie intraveineuse. L’efficacité d’encapsulation de l’enzyme iduronate 2-sulfatase (IDS), a également été mesurée (autour de 15%). Puis, la conservation de l’activité enzymatique a été vérifiée par des expériences sur des cellules provenant de malades et mises en culture (étude in vitro). Durant 7 jours, les cellules sont cultivées dans un milieu contenant soit de l’enzyme libre soit les NP. Le milieu est ensuite « nettoyé » et l’activité enzymatique des cellules ainsi que la surcharge en GAG est mesurée le jour même, puis 7 jours et 14 jours après. Les cellules cultivées en présence de NP présentent une activité enzymatique moins importante que celles cultivées avec de l’enzyme libre. Cette activité est cependant aussi importante que chez des cellules provenant de personnes non malades et permet une diminution de la surcharge en GAG à un niveau non pathologique. Au cours du temps (mesures à 7 jours et 14 jours), cette activité enzymatique diminue et la surcharge en GAG augmente à nouveau.

Une fois ces vérifications faites, l’équipe a traitée des souris modèle pour la maladie de Hunter, en leur injectant par voie intraveineuse, une fois par semaine durant 6 semaines, soit l’enzyme libre (0.5 mg/kg), soit les NP contenant l’enzyme (équivalent à 0.5 mg/kg d’enzyme), soit des NP sans enzyme (NP contrôle), soit une solution neutre (contrôle).

A l’issu de ces 6 semaines, trois différentes zones du cerveau (cervelet, hippocampe, cortex) ont été observées afin d’évaluer la surcharge en GAG. Celle-ci est fortement diminuée pour les souris traitées par les NP contenant l’enzyme, démontrant ainsi la capacité de ces NP à transporter l’enzyme à travers la barrière hémato-encéphalique en lui conservant une activité suffisante pour un effet thérapeutique. L’observation de certains marqueurs de l’inflammation montre que le traitement par NP diminue significativement celle-ci (autour de 20%).

L’étude du foie des souris montre également une diminution de la surcharge en GAG d’environ 60% chez les souris traitées par les NP contenant l’enzyme et de 95% pour celles traitées par l’enzyme libre. De la même manière, les GAG urinaires sont fortement diminués chez les souris traitées par l’enzyme libre et par les NP renfermant l’enzyme.

Les auteurs concluent en indiquant que ces résultats, obtenus sur une étude à court terme, sont encourageants pour une poursuite de cette approche qui montre un ciblage efficace de l’apport d’enzyme au cerveau par une méthode non invasive.

janvier 2020