MPS III (Sanfilippo A,B,C et D)

Pour faire suite aux présentations orales faites à l’occasion du congrès WORLD 2020 (We’re Organizing Research on Lysosomal Deseases) à Orlando, nous vous proposons un retour sur des résultats intermédiaires pour trois essais cliniques sur les maladies de Sanfilippo types A et B. Si vous souhaitez plus de précisions, n’hésitez pas à contacter l’association.

Résultats intermédiaires de l’essai clinique Transpher A, de thérapie génique par ABO-102 dans la MPS III A (laboratoire Abeona)

Pour rappel, l’étude Transpher A est un essai clinique de phase I-II pour la maladie de Sanfilippo A. Il s’agit d’une thérapie génique par administration intraveineuse d’un vecteur AAV9 contenant le gène hSGSH impliqué dans cette maladie.

Les objectifs premiers de cette étude sont d’évaluer la sécurité de ce traitement et l’évolution du développement neurocognitif des patients traités en la comparant, à âge équivalent, à celle observée chez des enfants malades non traités (histoire naturelle de la maladie). D’autres critères dits secondaires sont également évalués (volume du foie, de la rate, du cerveau par IRM ; tests de comportement, questionnaires de qualité de vie…).

Trois groupes successifs de malades ont reçu, en une injection unique, le vecteur en quantité différente (escalade de dose). L’augmentation de dose n’était faite que si aucun événement négatif important ne survenait dans le groupe traité à la dose inférieure. Le critère de l’âge, imposé pour l’inclusion, a été modifié durant l’étude et est désormais compris entre 6 mois et 2 ans. Si l’enfant a plus de 2 ans, il doit avoir un quotient de développement égale ou supérieur à 60 (utilisation de l’échelle de Bayley). Le suivi des enfants traités se fait sur une période initiale de deux ans, suivie d’une période d’extension de trois ans supplémentaire.

Trois patients constituent le premier groupe (faible dose) avec un suivi moyen de 43 mois. Le second groupe comporte également 3 patients traités à moyenne dose dont le suivi moyen est de 35 mois. Enfin le troisième groupe, pour ces analyses intermédiaires, était constitué de 8 malades (inclusion de nouveaux malades toujours en cours) traités à forte dose pour un suivi moyen de 23 mois.

Dans l’ensemble le traitement est bien toléré. On observe une rapide diminution de l’héparane sulfate (substance en surcharge dans cette maladie) dans le liquide céphalo-rachidien (liquide « baignant » la moelle et le cerveau), diminution d’autant plus marquée que la dose de vecteurs injectés est importante. Une diminution importante transitoire du l’héparane sulfate plasmatique, la remontée reste néanmoins inférieure au niveau de départ. Le volume du foie est également fortement et durablement diminué. Les trois plus jeunes enfants traités (à la plus forte dose) continuent à progresser sur le plan neurocognitif mais le recul est encore insuffisant pour confirmer véritablement une évolution différente de celle de l’Histoire Naturelle de la maladie.

Point sur l’essai clinique AAVance, thérapie génique par AAVrh10 dans la MPS III A (laboratoire Lysogène)

Il s’agit d’un essai clinique de phase II/III dont l’objectif premier est de démontrer l’efficacité du traitement par un ralentissement du déclin du neurodéveloppement de chaque enfant malade à 2 ans post traitement. D’autres critères secondaires sont évalués durant cette étude : la sécurité et la tolérance au traitement, l’effet sur le comportement, sur le sommeil, sur la qualité de vie.... Il est prévu d’inclure 20 patients (la fin des inclusions est prévue au premier semestre 2020) qui seront suivis durant 2 ans puis 3 ans supplémentaires dans une phase dite d’extension. Le premier patient a été traité en février 2019 par une injection directe dans le cerveau (ICV) du vecteur AAVrh10 contenant le gène SGSH impliqué dans la maladie de Sanfilippo A. Parmi les critères d’inclusion, les malades doivent être âgés d’au moins 6 mois avec un quotient de développement (QD) égale ou supérieur à 50 (un QD = 100 correspond à la moyenne obtenue sur le test chez des enfants du même âge non malade).

Préalablement à cet essai, le laboratoire a mené, chez 23 patients, une étude prospective sur 2 ans, de l’histoire naturelle de la maladie. Cette étude montre que ces enfants atteignent leur performance maximale au plus tard à 4,5 ans, aucun ne dépassant un quotient de développement équivalent à celui d’un enfant non malade de 35 mois. L’étude montre également que la plus grande variation de QD, d’un enfant à l’autre, se trouve entre 3 et 6 ans, certains pouvant suivre une courbe de QD identique aux enfants non malades jusqu’à 2-3 ans. A partir de cette étude, un modèle mathématique prédictif du déclin a été obtenu pour servir de référence à l’essai clinique AAVance. En parallèle, le laboratoire développe une nouvelle exploration de critères d’évaluation (communication, écoute, hyperactivité, jeux en interactions, marche…) à partir de vidéos obtenues en vie réelle chez les enfants impliquées dans l’étude AAVance.

En décembre 2019, 15 enfants étaient traités avec un temps de suivi compris entre 1 et 11 mois.

Point sur l’essai clinique Transpher B, thérapie génique par ABO-101 dans la MPS III B (laboratoire Abeona)

Cette étude est similaire à Transpher A. Il s’agit d’un essai clinique de phase I/II d’un traitement par une injection intraveineuse d’un vecteur AAV9 contenant le gène humain NAGLU impliqué dans la maladie de Sanfilippo B. Le but premier est d’en évaluer la sécurité et de comparer l’évolution du développement neurocognitif des patients traités à celle d’enfants non traités du même âge (histoire naturelle). Les patients inclus sont âgés entre 6 mois et 2 ans, ou si plus de 2 ans ont un QD égal ou supérieur à 60.

Un premier groupe constitué de 2 patients ont reçu le traitement à faible dose (13 et 26 mois de suivi post traitement), puis un second groupe de 5 patients ont reçu le traitement à plus forte dose (entre 2,3 et 9 mois de suivi). Dernièrement la constitution d’un troisième groupe d’enfants traités à une dose plus importante a été amendé au protocole de l’étude. Le premier enfant de ce groupe a été traité en janvier 2020.

Jusqu’à la date de la présente étude, le traitement est bien toléré. La période de suivi des marqueurs est courte mais montre pour l’instant une diminution du taux de l’héparane sulfate dans le liquide céphalo-rachidien, le plasma et les urines ainsi qu’une réduction des glycosaminoglycanes (GAGs) dans les urines et une diminution de la taille du foie. Le recul est insuffisant pour avoir des informations sur l’évolution du développement neurocognitif.

[/Delphine GENEVAZ/ Mai 2020]