Alpha-mannosidose : Etude de la fonction intellectuelle chez les patients

L’évaluation du déficit intellectuel et son évolution au cours du temps sont très rarement rapportées dans les publications faites chez les patients atteints d’alpha-mannosidose. C’est pourtant un élément important de questionnement des familles (scolarité, autonomie…) et un enjeu d’efficacité pour les traitements proposés ou à venir.

Une équipe composée de cliniciens américains, australiens et nouveaux-zélandais a évalué le quotient intellectuel (QI) de 12 patients pour en suivre son évolution selon l’âge. Ces évaluations ont été menées en 2009 et 2012. Les tests* utilisés différaient selon l’âge du malade, la sévérité du trouble cognitif et les capacités motrices fines. La notion de déficience intellectuelle est portée lorsque la valeur du QI est inférieure à 70. Parmi les 12 patients inclus dans l’étude, le plus jeune (8 ans) avait bénéficié au préalable d’une greffe de cellules de sang de cordon. La mesure de son QI au moment de l’étude était de 95. Les 11 autres patients étaient âgés de 25 à 59 ans et la moyenne des QI du groupe était de 37 (valeur individuelle allant de 20 à 48). Excepté pour un patient où 2 mesures de QI à 5 ans d’écart ont été faites, le QI des autres patients n’a été mesuré qu’une seule fois.

Une droite a été établie en reliant l’âge des patients et leur QI (modélisation dite par régression linéaire simple). Cette droite indique un déclin de 0.74 points de QI par an entre 25 et 59 ans (âges extrêmes du groupe des 11 patients non traités étudiés). En enlevant le résultat du patient le plus âgé, pouvant être considéré potentiellement comme un cas particulier, la modélisation reste semblable (perte de 0.76 point par an) mais devient non significative.

A la suite de cette analyse, l’équipe a recherché dans la littérature les cas cliniques décrits pour lesquels une évaluation du QI était indiquée. 10 patients ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et 27 patients sans traitement ont ainsi pu être réunis.

Dans un premier temps, les QI des patients de la littérature ont été comparés à ceux du groupe de patients étudiés par l’équipe. Puis, l’ensemble des QI des patients (littérature et ceux de l’étude) a été regroupé afin de comparer les QI des patients traités par une greffe (HSCT) et ceux non traités.

Les patients non traités issus de la littérature étaient plus jeunes que les patients de l’étude, avec une moyenne d’âge de 8 ans (allant de 0.6 à 26 ans). Pour 14 d’entre eux, plusieurs mesures de QI étaient disponibles à différents âges (de 2 à 6 mesures selon les patients). Leurs résultats montrent un déclin du QI plus important dans la première décennie de vie1.

En groupant les résultats de tous les patients non traités, les auteurs montrent qu’entre 0 et 20 ans la perte de QI par année est plus importante qu’après 20 ans 1, respectivement 1,89 points par an et 0,56 point par an (mais la méthode pour obtenir ces chiffres est différente).

Chez les 11 patients ayant bénéficié d’une greffe (HSCT), 6 ont des mesures de QI obtenues avant puis après la greffe. D’une manière générale, la greffe est précédée d’un important déclin du QI. 4 patients ont été greffés avant l’âge de 10 ans, le traitement a permis d’obtenir une stabilisation (parfois une légère amélioration) de leur QI (dont les valeurs restent au-dessus de 70). Pour les 2 patients greffés après l’âge de 10 ans, le déclin de leur QI a été ralenti. L’article n’indique pas la durée d’observation de ces résultats après la greffe (mois, années ?).

Dans le groupe des patients ayant moins de 20 ans, on trouve un QI supérieur à 50 chez 80% (8/10) des patients greffés (HSCT) et 54 % (15/27) des non traités.

Dans leur conclusion, les auteurs indiquent que la plupart des patients (littérature et étude), mais pas tous, montrent une déficience intellectuelle (QI inférieur à 70). Des études longitudinales (suivi du même patient sur plusieurs années) plus grandes sont nécessaires pour mieux expliquer le schéma du déclin cognitif (perte mémoire à court terme, mémoire du travail et des fonctions exécutives). Une précédente étude menée chez 35 patients âgés de 6 à 35 ans, montrait que sur le plan cognitif, les personnes malades prenaient de plus en plus de retard sur leurs pairs du même âge.

La greffe (HSCT) semble stabiliser le QI, cependant il est nécessaire de confirmer cette observation par des études plus importantes en nombre de patients et suivi sur le long terme.

* les scores aux tests sont présentés selon des scores standards (moyenne de 100 +/- 15) afin d’en faciliter leur comparaison.

décembre 2019

Sources scientifiques

L’alpha-mannosidose est une maladie héréditaire de surcharge lysosomale caractérisée par une immunodéficience, des anomalies faciales et squelettiques, une déficience auditive et un déficit intellectuel. La prévalence est d’environ 1/500 000 naissances vivantes.

Les nourrissons atteints ne présentent pas de signes anormaux à la naissance mais leur état de santé se dégrade progressivement. Certains enfants naissent cependant avec un pied équin ou développent une hydrocéphalie dans la première année de vie.

Les principales manifestations sont une immunodéficience (se manifestant par des infections récurrentes, en particulier dans la première décennie de la vie), des anomalies squelettiques (dysostose multiple légère à modérée, scoliose et déformation du sternum), une déficience auditive (surdité neuro-sensorielle modérée à sévère), des troubles progressifs des fonctions mentales et de la parole et souvent, des périodes de psychose. Les perturbations des fonctions motrices associées incluent une faiblesse musculaire, des anomalies des articulations et une ataxie. La dysmorphie faciale est caractérisée par une tête large avec un front proéminent, des sourcils arrondis, une arête nasale aplatie, une macroglossie, des dents très écartées et un prognathisme. Un léger strabisme est fréquent. La variabilité clinique est importante avec un continuum dans la sévérité. La maladie est due à un déficit en alpha-mannosidase.

L’alpha-mannosidose est héréditaire et est transmise selon le mode autosomique récessif. Elle est due à des mutations du gène MAN2B1 localisé sur le chromosome 19 (19 p13.2-q12). Le diagnostic est établi en mesurant l’activité de l’alpha-mannosidase acide dans les leucocytes ou dans d’autres cellules nucléées et peut être confirmé par un test génétique. L’élévation d’oligosaccharides riches en mannose dans les urines fait suspecter de la maladie mais n’est pas diagnostique. Les principaux diagnostics différentiels sont les autres maladies de surcharge lysosomale telles que les différentes formes de mucopolysaccharidose (voir ces termes).

Un conseil génétique doit être proposé afin d’expliquer l’origine de la maladie et détecter les individus porteurs de la mutation. Le diagnostic prénatal est possible, basé à la fois sur des méthodes biochimiques et génétiques.

La prise en charge doit être proactive, doit prévenir les complications et traiter les symptômes. Les infections fréquentes doivent être traitées. Un traitement otolaryngologique de l’accumulation de fluide dans l’oreille moyenne est souvent nécessaire et l’utilisation d’un appareillage auditif est parfois requise. Une aide éducative précoce pour le développement des aptitudes sociales est nécessaire et la physiothérapie est importante pour améliorer les fonctions corporelles. La chirurgie orthopédique peut être nécessaire.

Le pronostic à long terme est sévère. Une progression lente et insidieuse des symptômes neuromusculaires et une détérioration squelettique s’installent sur plusieurs années. Le fauteuil roulant devient nécessaire pour la plupart des patients. Les patients ne parviennent pas à être socialement indépendants. Cependant, beaucoup de patients vivent plus de 50 ans.

Auteurs : Drs D. Malm and O. Nilssen (juillet 2008). Traduction Orphanet.

Signes cliniques

• âge osseux retard (Signe très fréquent)
• bassin anomalie (Signe très fréquent)
• cornée opacité (Signe très fréquent)
• crane : voute épaissie/densité augmentée (Signe très fréquent)
• face grossière (Signe très fréquent)
• foie de surcharge (Signe très fréquent)
• hyperglycémie/diabète non ins. dep. (Signe très fréquent)
• infections respiratoires à répétition (Signe très fréquent)
• macrocéphalie (Signe très fréquent)
• racine du nez déprimée (Signe très fréquent)
• retard mental / psycho-moteur (Signe très fréquent)
• splénomégalie (Signe très fréquent)
• transmission autosomique récessive (Signe très fréquent)
• anomalie de l’audition/surdité (Signe fréquent)
• cou court (Signe fréquent)
• cyphose (Signe fréquent)
• diaphyses incurvation (Signe fréquent)
• hernie inguinale (Signe fréquent)
• hypertélorisme (Signe fréquent)
• hypotonie (Signe fréquent)
• luxation de hanche (Signe fréquent)
• macroglossie (Signe fréquent)
• mauvais articule dentaire (Signe fréquent)
• oreille grande/longue/large (Signe fréquent)
• ourlet de l’helix absent/adhérent (Signe fréquent)
• palais ogival/étroit (Signe fréquent)
• rebord orbitaire saillant (Signe fréquent)
• scoliose (Signe fréquent)
• dents mal implantées (Signe occasionnel)
• prognathisme (Signe occasionnel)