Mieux comprendre les gangliosidoses à GM2
Les gangliosidoses GM2, qui regroupent principalement les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff, sont des maladies lysosomales rares et neurodégénératives. Elles sont causées par un déficit enzymatique empêchant la dégradation normale du ganglioside GM2, qui s’accumule alors progressivement dans les lysosomes des cellules et entraîne leur dysfonctionnement puis leur destruction.
L’accumulation dans les cellules nerveuses a un impact clinique majeur, les atteintes du système nerveux central dominent le tableau clinique et conditionnent l’évolution de la maladie.
On distingue classiquement trois grandes formes cliniques de gangliosidose GM2, selon l’âge d’apparition des premiers symptômes et la vitesse d’évolution de la maladie.
La forme infantile précoce est la plus sévère. Les premiers signes apparaissent généralement au cours de la première année de vie, après une période de développement initialement normal. Les enfants présentent une perte progressive des acquisitions motrices et cognitives, une hypotonie, des troubles visuels et auditifs, puis une atteinte neurologique globale rapidement évolutive. L’évolution est malheureusement très rapide et conduit au décès dans la petite enfance.
La forme juvénile ou subaiguë débute plus tard dans l’enfance. Elle se manifeste par des troubles de la coordination, des difficultés scolaires, des chutes ou des troubles du langage. L’évolution est progressive, avec une perte d’autonomie croissante à l’adolescence ou au début de l’âge adulte.
La forme tardive ou adulte est la plus hétérogène. Elle peut débuter à l’adolescence ou à l’âge adulte, parfois très tardivement. Les manifestations sont variables d’une personne à l’autre : troubles de la marche, de la coordination et de la dextérité fine, dysarthrie, tremblements, faiblesse musculaire, mais aussi troubles psychiatriques ou cognitifs. L’évolution est lente, sur plusieurs décennies, mais elle reste progressive et invalidante. Cette grande variabilité clinique complique à la fois le diagnostic et l’évaluation des traitements potentiels.
À ce jour, il n’existe aucun traitement capable de modifier l’évolution naturelle de ces maladies. Les prises en charge sont essentiellement symptomatiques et repose sur une approche pluridisciplinaire. Dans ce contexte, le développement du venglustat, un traitement de réduction de substrat administré par voie orale et capable de pénétrer dans le cerveau, a suscité beaucoup d’espoirs.
Comment agit le venglustat ?
Le venglustat est un inhibiteur de la synthèse des glycosphingolipides. Il agit en amont du processus pathologique en bloquant partiellement la production du glucosylcéramide, précurseur du GM2. En réduisant la quantité de substrat produite, le traitement vise à limiter l’accumulation du GM2 dans les cellules.
Ce traitement est pris par voie orale, en une prise quotidienne. Son efficacité repose toutefois sur la présence d’une activité enzymatique résiduelle. En effet, le principe de la réduction de substrat ne peut fonctionner que si l’organisme conserve une capacité, même partielle, à dégrader le GM2. Cette condition est généralement remplie dans les formes juvéniles et tardives, mais pas dans les formes infantiles les plus sévères.
Comment l’étude a-t-elle été conçue ?
L’essai AMETHIST comportait deux volets.
Le premier volet, dit « population principale », concernait 59 adultes atteints de formes tardives de gangliosidoses à GM2. Les participants ont été répartis de façon aléatoire entre un groupe recevant du venglustat et un groupe recevant un placebo, sans que ni les patients ni les médecins ne sachent quel traitement était administré. Le suivi s’est déroulé sur 104 semaines.
Le second volet, dit « population secondaire », concernait 16 enfants et adolescents atteints soit de gangliosidoses à GM2 à début juvénile, soit d’autres maladies lysosomales proches sur le plan biochimique (GM1, sialidose, galactosialidose). Tous ont reçu du venglustat, avec un dosage adapté à l’âge et au poids.
Les chercheurs ont évalué à la fois des marqueurs biologiques, en particulier la quantité de GM2 dans le liquide céphalo-rachidien (qui reflète ce qui se passe dans le cerveau), et des critères cliniques mesurant la dextérité manuelle, la marche et l’atteinte neurologique globale.
Des résultats biologiques clairs
Chez les adultes, le venglustat a entraîné une diminution marquée du GM2 dans le liquide céphalo-rachidien. Après deux ans de traitement, la concentration de GM2 avait diminué en moyenne d’environ 48 % chez les patients traités, contre seulement 11 % chez les patients sous placebo. Cette différence est statistiquement significative et démontre une action claire sur le mécanisme biologique de la maladie.
Chez les enfants et adolescents, la diminution des marqueurs biologiques était souvent encore plus importante, confirmant l’efficacité biologique du traitement à différents âges.
Des résultats cliniques contrastés chez les adultes
Malgré cette réduction importante du GM2, l’étude n’a pas mis en évidence d’amélioration clinique significative chez les adultes traités par venglustat par rapport au placebo. Les tests évaluant la dextérité fine des mains, la vitesse de marche et l’examen neurologique global n’ont pas montré de différence significative entre les deux groupes après deux ans de suivi. Les questionnaires de qualité de vie sont également restés globalement inchangés.
Les auteurs avancent plusieurs explications possibles pour expliquer l’absence de bénéfice clinique malgré l’efficacité biologique.
Tout d’abord, les adultes inclus dans l’étude vivaient avec la maladie depuis de nombreuses années. À ce stade, des lésions neurologiques irréversibles sont déjà présentes : perte de neurones, atteinte de la myéline, atrophie cérébelleuse, fonte musculaire. Réduire l’accumulation du GM2 ne permet probablement pas de réparer ces dommages.
Ensuite, les gangliosidoses à GM2 présentent une grande hétérogénéité clinique. Les symptômes, leur sévérité et leur évolution varient fortement d’un patient à l’autre. Cette diversité rend difficile la mise en évidence d’un effet thérapeutique global à l’aide d’un nombre limité de tests standardisés.
Enfin, la progression de la forme adulte est lente. Même sans traitement, les variations sur deux ans peuvent être faibles, ce qui complique la détection d’un effet différentiel entre un traitement actif et un placebo.
Des signaux encourageants chez les enfants et adolescents
Dans la population plus jeune, l’étude ne permet pas de conclure formellement à une efficacité clinique, car il n’y avait pas de groupe placebo et le nombre de participants était limité.
Cependant l’état clinique de nombreux enfants et adolescents est resté globalement stable pendant les deux années de traitement. Or, ces formes juvéniles sont habituellement évolutives. Cette stabilité, associée à une forte réduction des marqueurs biologiques, est considérée comme un signal encourageant en faveur d’un traitement plus précoce.
Tolérance et sécurité du venglustat
Le venglustat a montré un profil de tolérance globalement acceptable, sans signal de sécurité nouveau par rapport aux données déjà observées dans d’autres essais de maladies lysosomales.
Quelles perspectives pour la suite ?
L’essai AMETHIST ne débouche pas sur un traitement immédiatement disponible pour les adultes atteints de GM2, mais il apporte des enseignements essentiels.
Il confirme que la réduction de substrat est biologiquement efficace, mais qu’elle doit probablement être initiée plus précocement pour avoir un impact clinique. Il souligne également la nécessité de développer des outils d’évaluation plus sensibles et mieux adaptés à la diversité des formes de GM2. Enfin les auteurs soulignent que l’effet thérapeutique pourrait être plus visible avec des doses plus élevées, permettant une réduction encore plus importante du GM2. Ils insistent également sur l’intérêt de futurs essais stratifiant les participants selon leurs symptômes dominants, afin de mieux détecter d’éventuels bénéfices ciblés.
Pour les familles et les associations, ces résultats rappellent que la recherche progresse par étapes, parfois décevantes, mais toujours indispensables pour mieux comprendre la maladie et orienter les stratégies thérapeutiques futures.
Delphine GENEVAZ
Source : Cynthia J. Tifft et al. « Venglustat in GM2 gangliosidoses and related disorders : results of the AMETHIST randomized controlled and basket trials”; Genetic in Medecine (2026) 28. Article en accès libre.
