Début février, lors du congrès international WORLD Symposium organisé à San Diego, une communication orale a présenté des données actualisées concernant la tralesinidase alfa, un traitement expérimental développé pour la maladie de Sanfilippo de type B (MPS IIIB). Cette communication ne portait pas sur une nouvelle étude indépendante, mais sur un ensemble de données issues de l’essai clinique de phase I/II (Study 201), de ses extensions à long terme, ainsi que d’une comparaison avec une cohorte d’histoire naturelle (Study 902). En parallèle, la société Spruce Biosciences, détentrice actuelle de cette thérapie, a publié un communiqué de presse annonçant la poursuite du développement clinique du programme et son intention d’engager des démarches réglementaires auprès des autorités américaines.
La MPS IIIB est une maladie neurodégénérative progressive liée à un déficit en enzyme NAGLU (N‑acétyl‑alpha‑glucosaminidase). Ce déficit entraîne une accumulation d’héparane sulfate dans les cellules, notamment dans le système nerveux central. Cliniquement, les enfants présentent souvent un développement initialement plus lent que chez des enfants non malades, puis un plateau des acquisitions vers 3 à 5 ans, suivi d’un déclin progressif des fonctions cognitives, de la communication, du comportement et, plus tardivement, des capacités motrices.
La tralesinidase alfa est une enzyme recombinante de fusion. L’enzyme humaine NAGLU manquante chez les patients atteints de MPS IIIB est produite en laboratoire (recombinante) et fusionnée à un fragment d’une protéine permettant son internalisation via des récepteurs cellulaires spécifiques. L’objectif est que l’enzyme administrée puisse pénétrer dans les cellules du cerveau et atteindre les lysosomes, où elle pourra dégrader l’héparane sulfate accumulé.
L’administration se fait par voie intracérébroventriculaire (ICV), via un réservoir implanté chirurgicalement sous la peau du crane. Une dose hebdomadaire de 300 mg est utilisée dans les études présentées. Cette voie permet de contourner la barrière hémato‑encéphalique, mais elle implique une procédure invasive et un suivi médical étroit.
L’étude principale (Study 201) était un essai ouvert, c’est-à-dire que tous les enfants inclus recevaient le traitement. La première partie comportait une phase d’escalade de dose (3 patients), suivie d’une phase à dose fixe, déterminée par les résultats de la première phase, soit une administration hebdomadaire de 300 mg de tralesinidase alpha. Les données présentées au WORLD incluent un suivi prolongé pouvant aller jusqu’à six ans pour certains participants.
Population incluse
La cohorte traitée comprenait 22 enfants âgés d’environ 1 à 10 ans au moment de l’inclusion. Un critère cognitif d’entrée (quotient de développement supérieur à 50) était appliqué dans la cohorte traitée. La cohorte d’histoire naturelle (Study 902) ne comportait pas ce critère et incluait des enfants un peu plus âgés en moyenne et présentant un niveau de développement initial plus faible : la moyenne du quotient de développement était de 26 pour la cohorte d’histoire naturelle versus 55,4 pour la cohorte des enfants traités. Ces différences doivent être prises en compte dans l’interprétation des comparaisons.
Paramètres évalués
Plusieurs catégories de paramètres étaient suivies : les biomarqueurs biologiques (héparane sulfate (HS) total et HS-NRE dans le liquide céphalorachidien), l’imagerie cérébrale (volume de substance grise corticale mesuré par IRM), les évaluations cognitives (tests Bayley/BSID), les échelles de communication et de comportement adaptatif (Vineland), les paramètres moteurs (motricité globale et fine), ainsi que les données de sécurité et de tolérance. Le HS-NRE est une petite “signature” très spécifique laissée par l’accumulation d’héparane sulfate lorsque l’enzyme manquante dans la maladie de Sanfilippo B ne fonctionne pas correctement. Contrairement au dosage du HS total, qui mesure l’ensemble des fragments présents dans le liquide céphalorachidien (et peut varier pour plusieurs raisons), le HS-NRE correspond directement au fragment qui s’accumule à cause du blocage enzymatique et il reflète surtout ce qui se passe dans le système nerveux central, donc au niveau du cerveau.
La présentation comparait les trajectoires des enfants traités avec celles de la cohorte d’histoire naturelle. Cette comparaison n’était pas randomisée et reposait sur des études distinctes. Bien qu’informative, elle comporte des limites méthodologiques liées aux différences potentielles entre les groupes.
Résultats
Les données présentées au WORLD confirment les résultats publiés en phase I/II : les concentrations d’héparane sulfate et de HS‑NRE dans le liquide céphalorachidien diminuent rapidement après l’initiation du traitement et restent proches des valeurs normales sur la durée du suivi. Cette correction biologique constitue un signal fort d’activité pharmacologique.
Cependant, un biomarqueur reste un indicateur indirect. La question essentielle demeure celle de la traduction clinique de cette correction biologique.
Les courbes de développement cognitif montrent une divergence progressive entre la cohorte traitée et la cohorte d’histoire naturelle. Dans la cohorte non traitée, la trajectoire observée correspond au schéma attendu : plateau puis déclin. Dans la cohorte traitée, les courbes apparaissent plus stables, avec une séparation visible des trajectoires des deux cohortes vers l’âge de 6 – 7 ans.
Il est toutefois essentiel de rappeler que les groupes ne sont pas strictement comparables : la cohorte traitée comportait un critère d’inclusion cognitif (DQ > 50), contrairement à la cohorte d’histoire naturelle.
Les données issues des échelles Vineland (communication réceptive et expressive) suggèrent également une stabilisation relative des trajectoires d’évolution chez les enfants traités. Alors que la cohorte d’histoire naturelle montre une diminution progressive des scores, les enfants traités présentent des courbes plus horizontales, voire légèrement ascendantes suggérant des acquis qui se poursuivent.
Les scores Vineland relatifs à la motricité globale et fine montrent une tendance similaire : déclin progressif dans la cohorte non traitée et stabilisation relative dans la cohorte traitée avec léger gain. Dans une maladie où la perte motrice survient plus tardivement, le maintien de ces capacités pourrait avoir un impact significatif sur l’autonomie.
Des effets ont également été observés sur le volume du foie et de la rate avec une normalisation du volume du foie chez la plupart des enfants et une diminution significative du volume de la rate après 24 semaine de traitement. Ces résultats indiquent que bien que le traitement soit administré dans le cerveau, une partie de l’enzyme de fusion administrée pouvait agir en périphérie.
Tolérance et sécurité à long terme
La durée de suivi pouvait atteindre jusqu’à six ans pour certains enfants, avec environ 6 000 administrations cumulées. Ce recul prolongé apporte des informations importantes sur la sécurité à long terme d’un traitement administré de façon chronique par voie intracérébrale. Quatre arrêts de traitement ont été rapportés, dont trois liés à une hydrocéphalie et un à une infection.
Des événements indésirables liés au dispositif intracérébral ont été observés à un taux faible par administration, mais ils rappellent le caractère invasif du traitement. Des anticorps anti‑médicament ont été détectés chez certains patients, sans impact apparent sur les biomarqueurs selon les données présentées.
Conclusion
Les données présentées au congrès WORLD, montrent un signal biologique important et des premiers résultats cliniques prometteurs compatibles avec un ralentissement du déclin clinique. Ces résultats reposent sur des comparaisons avec des cohortes d’histoire naturelle et sur des effectifs qui restent limités. La confirmation du bénéfice clinique de ce traitement devra être poursuivie par des données supplémentaires.
Un développement industriel en plusieurs étapes
La tralesinidase alfa a initialement été développée par BioMarin Pharmaceutical sous le nom de BMN 250. En octobre 2019, le programme a été transféré sous licence à la société Allievex, qui a poursuivi le développement clinique sous la dénomination AX 250. Les résultats détaillés de l’essai de phase I/II ont été publiés alors que le programme était porté par Allievex. Après un arrêt de 1 an du développement, en mars 2025, la société Spruce Biosciences annonce la reprise du programme et communique désormais sur sa poursuite.
Ces changements successifs illustrent les enjeux financiers et stratégiques associés au développement de traitements destinés à des maladies ultra-rares.
Delphine GENEVAZ
