Une étude soutenue en partie par VML vient d’être publiée dans la prestigieuse revue New England Journal of Medicine (juillet 2026). Menés notamment par l’équipe d’Angela Gritti au San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy de Milan, ces travaux permettent de mieux comprendre pourquoi la thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (thérapie génique ex vivo) peut agir sur l’atteinte neurologique de la leucodystrophie métachromatique (LDM) plus efficacement qu’une greffe conventionnelle.
Dans la LDM, le déficit de l’enzyme arylsulfatase A (ARSA) entraîne l’accumulation de sulfatides, notamment dans les cellules du système nerveux, provoquant progressivement démyélinisation et neurodégénérescence.
La greffe de cellules souches hématopoïétiques provenant d’un donneur sain permet à certaines cellules qui en sont issues de gagner progressivement le cerveau. Elles peuvent notamment y exercer des effets protecteurs et anti-inflammatoires. Mais dans les formes infantiles et juvéniles précoces de LDM, dont l’évolution est rapide, cette greffe est inefficace.
La thérapie génique ex vivo consiste à prélever les cellules souches du malade, puis à les modifier en laboratoire en leur apportant des copies fonctionnelles du gène ARSA avant de les réinjecter au malade. Certaines cellules issues de ces cellules modifiées gagnent ensuite le cerveau, où elles sont capables de produire des quantités d’enzyme ARSA très supérieures à la normale. Aujourd’hui, cette approche thérapeutique est préconisée dans les formes infantiles tardives et juvéniles précoces, avant l’apparition des symptômes ou à un stade très précoce de la maladie.
C’est précisément la capacité de cette enzyme ARSA produite en grande quantité à atteindre et corriger les cellules du cerveau que les chercheurs ont étudiée.
Pour comprendre leur travail, il faut revenir au principe de « cross-correction », bien connu dans les maladies lysosomales : une cellule qui possède l’enzyme fonctionnelle peut en libérer une partie autour d’elle. Cette enzyme peut alors être récupérée par une cellule voisine qui en est dépourvue, rejoindre ses lysosomes et l’aider ainsi à éliminer les substances qui s’y accumulent.
L’équipe d’Angela Gritti a donc cherché à comprendre comment l’enzyme ARSA produite en grande quantité grâce à la thérapie génique est transférée aux cellules du cerveau malades et y corriger le déficit enzymatique.
Les résultats montrent tout d’abord que les macrophages issus des cellules génétiquement modifiées deviennent de véritables « usines à enzyme » : l’activité enzymatique ARSA à l’intérieur des cellules est environ 20 fois supérieure, et la quantité d’enzyme qu’ils libèrent environ 30 fois supérieure, à celle observée avec des macrophages de personnes saines.
L’enzyme libérée peut-être récupérée par des neurones et des oligodendrocytes — les cellules qui fabriquent la myéline dans le cerveau — atteints de LDM. Elle rejoint leurs lysosomes et permet d’y réduire l’accumulation anormale de sulfatides. Les chercheurs montrent surtout que plus la quantité d’enzyme mise à disposition des cellules du cerveau est importante, plus leur correction est efficace.
Après sa fabrication, l’enzyme ARSA subit des modifications qui peuvent influencer sa capacité à être captée par les cellules et à atteindre leurs lysosomes. Les chercheurs se sont donc également intéressés à l’ajout de mannose-6-phosphate (M6P) sur l’enzyme. Ce marqueur joue en quelque sorte le rôle d’une « étiquette d’adressage » : il peut être reconnu par des récepteurs présents à la surface des cellules, et faciliter ainsi l’entrée de l’enzyme puis son acheminement vers les lysosomes, là où elle doit agir.
Les chercheurs montrent que l’enzyme ARSA produite en grande quantité par les cellules génétiquement modifiées porte bien ce marqueur M6P et que celui-ci participe à sa captation par les neurones et les oligodendrocytes atteints de LDM. Mais ce n’est pas la seule voie utilisée. En effet, lorsque les chercheurs réduisent expérimentalement la captation qui passe par le récepteur au M6P, celle-ci diminue d’environ 50 %, mais n’est pas supprimée. D’autres mécanismes participent donc probablement au transfert de l’enzyme vers les cellules déficientes. Les auteurs évoquent notamment la possibilité de voies indépendantes du récepteur au M6P et le rôle potentiel de vésicules extracellulaires capables de transporter l’enzyme d’une cellule à une autre. Ces connaissances pourraient contribuer à l’avenir au développement de stratégies encore plus efficaces et, peut-être, participer avec d’autres avancées à élargir les possibilités thérapeutiques à davantage de patients atteints de LDM.
Les chercheurs apportent enfin un résultat particulièrement pertinent cliniquement. L’enzyme ARSA présente dans le liquide céphalorachidien (LCR) de patient traité par thérapie génique ex vivo est capable, en laboratoire, d’être captée par des cellules humaines du cerveau atteintes de LDM (cellules « créées » à partir de cellules souches), de rejoindre leurs lysosomes et d’y réduire l’accumulation de sulfatides.
Ces travaux apportent la preuve que la thérapie génique ex vivo permet de produire de très grandes quantités d’enzyme ARSA, que celle-ci est fonctionnelle, possède les caractéristiques lui permettant d’être captée par les cellules déficientes, par différents mécanismes, et d’être correctement acheminée vers leurs lysosomes. L’enzyme ARSA peut alors y remplir sa fonction et contribuer à la correction métabolique du cerveau, sa surproduction augmentant l’efficacité de la correction.
Au-delà de la LDM, ces travaux renforcent l’intérêt de stratégies reposant sur des cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées pour d’autres maladies lysosomales comportant une atteinte neurologique.
Ces travaux ont reçu le soutien financier de VML lors de l’appel à projet de 2021.
Delphine GENEVAZ
