Maladie de Hunter (MPS II) : un traitement potentiel par cellules souches modifiées par thérapie génique

L’équipe du Professeur Brian Bigger vient de publier des résultats encourageants, obtenus chez des souris, d’une approche thérapeutique pour la maladie de Hunter (MPS II).

Des cellules souches hématopoïétiques(1) provenant de souris MPS II ont été modifiées par un vecteur (LV) pour apporter le gène de l’enzyme (IDS) déficiente dans cette maladie, puis ont été réintroduites chez l’animal malade selon le principe de la greffe. Cette modification permet aux cellules de produire et libérer de l’enzyme en plus grande quantité que lors d’une greffe classique de cellules provenant d’animaux non malades.

Afin de favoriser le passage dans le cerveau de l’enzyme produite, l’équipe a ajouté au vecteur une partie du gène de la molécule ApoE, obtenant ainsi un vecteur contenant le gène de l’enzyme IDS + une partie du gène ApoE (LV.IDS.ApoEII). Ces cellules modifiées par LV.IDS.ApoEII fabriquent une enzyme IDS couplée à une fraction de la protéine ApoE qui s’associe à des récepteurs que l’on trouve à la surface de la barrière naturelle du cerveau. ApoE est une sorte de clé dont la/les serrure(s) correspondante(s) permettrai(en)t d’ouvrir la porte à l’enzyme IDS afin d’entrer dans le cerveau.

Le groupe de souris MPS II traité par les cellules souches modifiées par LV.IDS.ApoEII ont été comparées à 4 autres groupes de souris :
 souris MPSII traitées par des cellules souches modifiées par LV.IDS permettant uniquement la production d’enzyme IDS mais en grande quantité ;
 souris MPS II traitées par des cellules souches provenant de souris non malade (greffe classique) permettant une production normale d’enzyme IDS ;
 souris MPS II non traitées ;
 souris non malades.

Lors des différents tests et dosages, l’équipe a pu constater que :

Le taux d’activité enzymatique, chez les 2 groupes de souris traitées par les cellules modifiées par le vecteurs LV.IDS et LV.IDS.ApoEII, était bien supérieur à la normal pour de nombreux organes et tissus (foie, rate, cœur, poumon, plasma, moelle osseuse…). Dans le cerveau, un taux d’activité enzymatique d’environ 3,5% de la normale est détecté. Chez le groupe de souris recevant une greffe classique (cellules non modifiées issues d’un animal non malade), selon les organes le taux enzymatique est similaire ou inférieur à celui des souris non malades et aucune activité n’est mesurée dans le cerveau.

Dans le cerveau, la normalisation de la quantité d’héparane sulfate (produit de surcharge dans la maladie MPS II) est obtenue pour le groupe LV.IDS.ApoEII. Il reste 3 fois supérieur à la normale pour le groupe LV.IDS et est 6 fois supérieur à la normale chez les animaux malades non traités.

Différentes analyses suggèrent que l’activation de certaines cellules spécifiques et la libération de molécules impliquées dans la neuro-inflammation sont supprimées en globalité pour le groupe des souris traitées par LV.IDS.ApoEII alors qu’elles ne le sont que partiellement pour les souris traitées par LV.IDS. L’inflammation que l’on trouve en périphérie (notamment le foie), est supprimée par l’ensemble des traitements (LV.IDS, LV.IDS.ApoEII, greffe classique).

Le test d’évaluation cognitive de la mémoire de travail visuo-spatiale (2) permet d’observer que celle-ci est normalisée chez les souris traitées par LV.IDS.ApoEII, mais seulement améliorée par le traitement LV.IDS alors que la greffe classique n’a pas d’effet.

Ainsi, seul le traitement par LV.IDS.ApoEII permettrait de corriger totalement les atteintes neurologiques évaluées des souris MPS II.
La radiographie effectuée chez les animaux montre que selon les os, leur épaisseur est améliorée ou normalisée pour l’ensemble des souris traitées. De même l’expression de certains marqueurs associés aux troubles cardiaques est normalisée par les trois traitements. Un test permettant d’apprécier la coordination sensorimoteur et l’équilibre du mouvement indique une normalisation pour l’ensemble des souris traitées. Ceci suggère que la production périphérique d’enzyme est suffisante pour apporter un bénéfice quel que soit le type de traitement (LV.IDSIApoEII, LV.IDS ou greffe classique).

Les analyses indiquent qu’avec les trois types de traitement aucune réponse immune à l’enzyme produite n’est détectée, l’approche par greffe permettant vraisemblablement d’induire une tolérance.

Les atouts de cette approche, au regard des résultats, sont discutés en comparaison des autres traitements existant (enzymothérapie) ou en développement. L’équipe suggère que le complexe enzyme IDS associée à ApoEII pourrait mieux cibler les cellules qui ont besoin de l’enzyme, et rentrer plus efficacement dans ces cellules. Le complexe IDS-ApoEII traverserait également mieux la barrière du cerveau. Cette hypothèse repose en partie sur l’observation, lors de tests sur des cellules en culture, d’une meilleure capture de l’enzyme IDS associée à ApoEII via différents mécanismes et d’un passage plus important au travers d’un système reproduisant partiellement la barrière du cerveau.

(1) Cellules souches hématopoïétiques : cellules à l’origine de toutes les cellules du sang
(2) La mémoire de travail ou mémoire à court terme permet de stocker et de manipuler les informations pendant de courtes périodes et lors de la réalisation d’une activité. Elle est constamment sollicitée dans nos activités quotidiennes (comprendre le sens d’une phrase, trouver un objet, lors d’un raisonnement…).

Article en libre accès : Brain-targeted stem cell gene therapy corrects mucopolysaccharidosis type II via multiple mechanisms ; HFE Gleitz et al. EMBO Mol Med : June 2018