Sources scientifiques

Le terme « céroïde-lipofuscinoses neuronales » (CLN) désigne un ensemble de plusieurs maladies génétiques neurodégénératives, à transmission autosomique récessive, caractérisées par une accumulation principalement neuronale de lipopigments autofluorescents. Elles sont aussi connues sous le nom de maladie de Batten ou maladie de Spielmeyer-Vogt.

Aujourd’hui et en particulier dans les pays anglo-saxon le terme "Maladie de batten" a tendance à regrouper l’ensemble des CLN. Ce qui ne doit pas faire oublier l’extrême diversité de ce groupe de pathologie sur le plan biologique, mais aussi pour leurs manifestations et prises en charge.

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L’incidence globale des CLN est de 1/12.500 naissances. Les CLN se manifestent généralement pendant l’enfance et l’adolescence, rarement chez le jeune adulte. Sur le plan génétique, ces maladies sont très hétérogènes.

On distingue 4 formes principales qui se distinguent sur des critères cliniques : la forme infantile précoce, la forme infantile tardive, la forme juvénile et la forme adulte.
Cependant il existe de nombreux variants cliniques qui ont été reliés récemment à une grande hétérogénéité génétique : 7 gènes ont pu être localisés, au moins deux resteraient encore à déterminer.

De grands signes cliniques se retrouvent fréquemment : rétinopathie avec perte de la vision, épilepsie et neurodégénérescence.

La forme infantile précoce liée au gène CLN1 et la forme infantile tardive liée au gène CLN2 sont causées par un déficit en enzymes lysosomales, respectivement la protéine palmytoyl thioestérase (PPT) et la tripeptidyl peptidase I (TPPI), respectivement. Le diagnostic de ces deux formes peut donc être fait par dosage enzymatique.

D’autres formes de CLN sont associées à un déficit en protéines membranaires où seul l’étude du gène permet de poser un diagnostic. L’anomalie génétique peut être identifiée dans la plupart des cas et permet d’offrir un conseil génétique et un diagnostic prénatal.

Toutes les formes de CLN sont sans traitement spécifique à ce jour. Des traitements symptomatiques sont et doivent être proposés afin d’améliorer le confort de vie de ces patients

Source : Atlas Médical VML Edition 2007- Docteur Brigitte Chabrol - Docteur Catherine Caillaud

Fiche Atlas

Sous le terme de céroïde-lipofuscinoses neuronales (CLN), on désigne un ensemble de maladies neurodégénératives, à transmission récessive autosomique, caractérisées par une accumulation principalement neuronale de lipopigments autofluorescents.

Quatre formes principales peuvent être distinguées sur des critères cliniques, électrophysiologiques et neuropathologiques : la forme infantile précoce, la forme infantile tardive, la forme juvénile et la forme de l’adulte, mais de nombreux variants cliniques ont également été rapportés.

Les avancées récentes en biochimie et biologie moléculaire ont permis de relier cette diversité clinique à une grande hétérogénéité génétique. Il n’existe cependant pas de variations intra-familiales. L’incidence globale des céroïde-lipofuscinoses est de 1/12.500 dans les pays anglosaxons, mais elle est actuellement mal connue en France. Une enquête récente réalisée auprès des services de Neuropédiatrie a permis de colliger 56 cas, parmi lesquels 80 % de formes infantiles tardives et 9 % de formes infantiles précoces, une répartition proche de celle retrouvée dans les autres pays d’Europe du Sud.

Pathogénie - Génétique

Le terme de céroïde-lipofuscinose fait référence aux affinités tinctoriales du matériel accumulé dans les lysosomes composé à la fois de céroïde et de lipofuscine, un lipopigment autofluorescent retrouvé normalement dans les cellules au cours du vieillissement, mais présent en excès dans les neurones des petits enfants atteints de CLN. En microscopie électronique, la surcharge typique des CLN peut se présenter sous trois formes différentes : corps granuleux osmiophiles (GROD, granular osmiophilic deposits), corps curvilinéaires, empreintes digitiformes, ces profils pouvant être soit isolés, soit associés (curvilinéaires et empreintes, GROD et curvilinéaires) selon les formes de la maladie.

Les céroïde-lipofuscinoses se caractérisent par une atrophie corticale et cérébelleuse avec perte des neurones pyramidaux et des cellules de Purkinje associée à une gliose astrocytaire réactionnelle très importante. L’atteinte prédomine au niveau des neurones pyramidaux situés entre les couches III et V du cortex cérébral, la couche IV représentant la zone réceptrice majeure des stimulis excitateurs provenant des relais sensorimoteurs thalamiques. La mort neuronale pourrait être reliée à des phénomènes d’excitotoxicité et à l’atteinte des neurones inhibiteurs gabaergiques. D’autre part, du matériel de surcharge a été retrouvé au niveau des astrocytes des fibres moussues de l’hippocampe, dont on connaît le rôle particulier dans l’épileptogénèse. Dans la forme juvénile, une perte neuronale est observée avec prédilection dans les noyaux gris.

Au cours des dernières années, de nombreux gènes ont été impliqués dans la survenue des diverses formes de CLN. Une liste des loci actuellement connus est donnée dans le tableau 1, mais d’autres gènes restent vraisemblablement à caractériser. Les gènes CLN1 et CLN2 codent des enzymes lysosomales, respectivement la palmitoyl protéine thioestérase et la tripeptidyl peptidase I. Les autres gènes CLN3, CLN5, CLN6, CLN8 codent des protéines transmembranaires. La fonction de ces différentes protéines n’est pas connue à l’heure actuelle.
Le gène CLN1 a été principalement associé à la forme infantile de la maladie et le gène CLN3 à la forme juvénile. Un variant juvénile a été décrit en 2004, mais le gène appelé CLN9 n’a pas encore été caractérisé. Plusieurs gènes ont été impliqués dans la forme infantile tardive, non seulement le gène CLN2 (probablement majoritaire), mais aussi les gènes CLN6, CLN5 et CLN8. Il est à noter qu’un gène CLN7 avait été décrit chez des patients turcs atteints d’un variant infantile tardif, mais il s’est révélé par la suite être identique au gène CLN8 caractérisé en Finlande dans la forme appelée « Northern epilepsy ». Aucun gène n’a pour l’instant été associé spécifiquement à la CLN< adulte (maladie de Kufs), mais une mutation du gène CLN1 a été retrouvée chez un patient français atteint de cette forme de la maladie. Enfin, tout récemment, le gène de la cathepsine D a été impliqué dans une forme congénitale de CLN. Il reste cependant à démontrer si ce gène est réellement associé à cette forme de la maladie.

Liste des loci impliqués dans les céroïde-lipofuscinoses

Locus	Forme clinique	Localisation chromosomique		Protéine déficiente
CLN1	Infantile (Santavuori-Haltia)	1p32	palmitoyl protéinte thiostérase (PPT)
CLN2	Infantile tardive (Jansky Bielschowsky)	11p15	tripeptidyl peptidase I ou peptidase lysosomale insensible à la pepstatine
CLN3	Juvénile (Spielmeyer Vogt Sjogren ou Batten)	16p12	protéinse transmembranaire	CLN3
CLN4	Adulte	N/C	N/C
CLN5	Infantile tardive, variant finlandais	13q22	protéine CLN5 (soluble + transmembranaire)
CLN6	Infantile tardive, variant indo-européen	15q21-23	protéine transmembranaire	CLN6
CLN7 - CLN8	Infantile tardive, variant turc	8p23	protéine transmembranaire	CLN8
CLN7 - CLN8	Epilepsie progressive avec retard mental ou "Northern epilepsy"	8p23	protéine transmembranaire	CLN8
CLN9	Juvénile, variant ?	N/C	protéine	CLN9
CTSD CLN10 ?	Congénitale (?)	11p15.5	cathepsine D

Formes Cliniques

Forme infantile précoce liée au gène CLN1 (ou maladie de Santavuori-Haltia)

Le début a lieu entre 3 et 18 mois marqué par une hypotonie. Une microcéphalie est constante, sévère et acquise. Des manifestations épileptiques apparaissent rapidement à type de secousses myocloniques, puis de crises généralisées. Il peut exister des stéréotypies des mains. L’atteinte visuelle est rapide avec une atrophie optique précoce et une dégénérescence maculaire. Très rapidement, le tableau se complète par une tétraplégie spastique, une cécité, une microcéphalie majeure, des manifestations épileptiques résistantes aux thérapeutiques. Le décès survient au cours de la première décade.
A l’EEG, la disparition de la réactivité occipitale à l’ouverture et à la fermeture des yeux constitue l’un des premiers signes, puis on note la disparition des “ spindles ” sur les tracés de sommeil lors du stade II. Les tracés deviennent pratiquement plats isoélectriques (“ vanishing ” EEG). L’électrorétinogramme (ERG) est pratiquement toujours aboli avant onze mois. Les potentiels évoqués visuels (PEV) sont éteints avant 40 mois. L’IRM montre une atrophie cérébrale et cérébelleuse sévère et précoce et un hyposignal très particulier des thalamus et des noyaux gris. L’atteinte de la substance blanche, visualisée en T2 sous forme d’hypersignal est tout d’abord périventriculaire, puis s’étend en périphérie. La spectroscopie de résonance magnétique du proton d’une part met en évidence la perte neuronale objectivée par une diminution très importante du NAA, et d’autre part révèle un pic de N-acétyl-glucosamine qui témoignerait de l’augmentation du dolichol intracérébral. En SPECT, il existe une hypoperfusion corticale nette, en premier lieu fronto-occipitale, apparaissant avant les images IRM. L’étude en microscopie électronique (biopsie cutanée, rectale, conjonctivale ou musculaire) permet de mettre en évidence des corps granuleux osmiophiles (GROD) caractéristiques.

Forme infantile tardive liée au gène CLN2 (ou maladie de Jansky-Bielschowsky)

Le début se situe entre 2 et 3 ans avec apparition de crises épileptiques généralisées, de myoclonies et/ou d’absences atypiques. Puis apparaît une régression psychomotrice avec ataxie et hypotonie. La perte de la vision est rapide et totale avec amincissement des vaisseaux rétiniens et pâleur de la macula associée à une atrophie du nerf optique vers 4-5 ans. Une détérioration neurologique est notée en quelques mois, et après un stade grabataire, le décès survient entre 10 et 15 ans. A l’EEG, il existe une réponse très particulière à la SLI (aux fréquences lentes) avec des complexes polyphasiques constitués d’une pointe suivie d’une onde lente, d’amplitude maximale sur les régions postérieures synchrones aux éclairs lumineux qui correspondent aux réponses géantes obtenues sur les PEV. En effet, les PEV ont une amplitude et une morphologie caractéristique : ils sont constitués d’une pointe suivie d’une onde lente de très grande amplitude (réponses géantes). L’ERG montre tout d’abord des temps de latence tardifs, puis une amplitude diminuée et enfin une extinction à l’âge de 3-4 ans. L’amplitude des potentiels évoqués somesthésiques corticaux est également très augmentée. L’IRM montre rapidement une atrophie cérébelleuse, plus précoce que l’atrophie corticale. Il existe un hypersignal en T2 de la substance blanche périventriculaire. L’étude en microscopie électronique (biopsie cutanée, rectale, conjonctivale ou musculaire) permet de mettre en évidence des corps curvilinéaires.

Forme juvénile liée au gène CLN3 (maladie de Spielmeyer-Vogt-Sjögren ou maladie de Batten)

Le début a lieu entre 4 et 9 ans. Il est souvent insidieux avec une baisse modérée et isolée de l’acuité visuelle et une rétinopathie pigmentaire diffuse avec dégénérescence tapétorétinienne. Puis apparaissent des troubles neuropsychologiques caractérisés essentiellement par une perturbation des tests de mémoire, des troubles du comportement et une baisse du rendement scolaire. Après 2 à 5 ans d’évolution apparaissent des crises convulsives généralisées, partielles complexes, plus rarement myocloniques. Des troubles du comportement de type psychiatrique avec automutilation, crises de violence, agitation sont souvent rapportés, associés à des signes pyramidaux, cérébelleux, mais surtout extrapyramidaux. Après 10 ans, des agrégats de pigments sont notés au niveau de la rétine et de la macula. Les deux éléments caractéristiques de cette forme sont l’atteinte visuelle précoce et l’évolution prolongée d’où le terme parfois utilisé de forme juvénile chronique. L’EEG est altéré de façon variable et non spécifique, les PEV ont une amplitude diminuée au début, puis ils sont abolis vers 10 ans. L’ERG a une amplitude également diminuée, avant une abolition totale. L’IRM montre une atteinte corticale vers l’âge de 9 ans, puis une atteinte cérébelleuse vers 13 ans. Il existe un hyposignal des thalamus et des noyaux gris en T1 et en T2. Le SPECT révèle un profil d’hypoperfusion prédominant dans les régions cérébrales postérieures qui diffère de celui observé dans la forme infantile précoce. Dans cette forme, la microscopie électronique montre des anomalies ultrastructurales caractéristiques à type d’empreintes digitiformes.

Forme de l’adulte (ou maladie de Kufs)

Le début a lieu vers 30 ans. Deux tableaux cliniques distincts ont été décrits : un phénotype A avec épilepsie myoclonique progressive, démence, ataxie, syndrome pyramidal et extrapyramidal, et un phénotype B avec troubles du comportement et démence au premier plan, puis apparition de signes cérébelleux et/ou extrapyramidaux. L’évolution se fait dans les deux cas vers un état grabataire et le décès survient en moyenne dans les 10 ans après le début des signes.

Forme infantile tardive liée au gène CLN5 ou variant finlandais (appelée également maladie de Lake et Cavanagh ou forme juvénile précoce)

Cette forme présentant des critères cliniques similaires à la forme classique, ne peut être individualisée qu’au niveau génétique. Elle s’observe presque exclusivement en Finlande. Des difficultés de concentration, avec troubles des apprentissages scolaires sont observés dès 4-5 ans, puis apparaissent des difficultés visuelles. A 7-8 ans, l’épilepsie est fréquente, associée à des myoclonies. Une ataxie apparaît vers 7-10 ans, puis le tableau s’aggrave rapidement. Vers 9-11 ans, il existe une perte de la marche avec spasticité, suivie d’une phase grabataire prolongée pouvant durer jusqu’à 20-30 ans. Les PEV, l’ERG, les PES montrent les mêmes anomalies que dans la forme infantile tardive. Les hypersignaux en T2 visualisés à l’IRM apparaissent vers l’âge de 6 ans. Au niveau ultrastructural, il existe une surcharge mixte, associant corps curvilinéaires et empreintes digitiformes.

Forme infantile tardive liée au gène CLN6 appelée variant indo-européen

Cette forme est plus fréquente dans certains groupes, en particulier dans les populations indopakistanaises et probablement en Europe du sud (Portugal). Le tableau clinique est très proche de la forme CLN5 avec une régression psychomotrice à partir de 4 ans, des convulsions vers 5 ans, des myoclonies vers 5-6 ans, un déficit visuel vers 5-7 ans, une ataxie à partir de 4 ans, et une perte de la marche vers 7 ans. La surcharge en microscopie électronique associe généralement corps curvilinéaires et empreintes digitiformes.

Forme infantile tardive liée au gène CLN7 appelée variant turc

Cette forme a été rapportée chez des patients d’origine turque. Le tableau clinique est proche de la forme infantile tardive classique (locus CLN2) avec un début vers 3-4 ans marqué par une régression psychomotrice, une épilepsie vers 4 ans, un déficit visuel à partir de 5 ans, une ataxie vers 3 ans, et une perte de la marche vers 5-6 ans.

Epilepsie progressive avec retard mental liée au gène CLN8 (ou « Northern epilepsy »)

Il s’agit d’un tableau clinique très particulier au sein du groupe des céroïde-lipofuscinoses. Le début a lieu dans la petite enfance et l’évolution est prolongée jusqu’à l’âge adulte. La plupart des patients rapportés sont originaires du nord-est de la Finlande. Le début est marqué par l’apparition de crises fébriles ou non, généralisées tonicocloniques dans l’enfance avec une recrudescence à la puberté et une diminution à l’âge adulte. Au niveau cognitif, on note une régression lente. Des anomalies motrices et une atteinte visuelle apparaissent après la puberté. La surcharge en microscopie électronique est de type mixte associant corps curvilinéaires et empreintes digitiformes.

Forme congénitale

Une forme congénitale a également été décrite, caractérisée par une microcéphalie évidente dès la naissance, l’absence d’acquisitions psychomotrices et un décès rapide. Le gène de la cathepsine D a été impliqué récemment chez certains patients atteints de cette forme de la maladie.

Diagnostic de certitude

Les gènes CLN1 et CLN2 codant des enzymes lysosomales, le diagnostic des formes infantile et infantile tardive classiques peut être réalisé par dosage enzymatique de la palmitoyl protéine thioestérase et de la tripeptidyl peptidase I respectivement. La confirmation est réalisée ensuite par mise en évidence des mutations sur les gènes correspondants. Pour le gène CLN2, deux mutations communes peuvent être recherchées en premier lieu, une mutation d’épissage au niveau de l’intron 5 (IVS5-1G>C) et une mutation non sens au codon 208 (R208X). En leur absence, un séquençage complet du gène devra alors être réalisé. Pour le gène CLN1, deux mutations non sens sont plus fréquentes (K55X et R151X), mais toutes les autres anomalies sont des mutations rares.

Pour la forme juvénile, moins commune en France, le diagnostic n’est possible que par étude du gène. Une délétion de 1,02 kb est très commune dans toutes les populations (70-90 % des allèles) et sera recherchée en priorité, la plupart des patients français étant porteurs de cette mutation à l’état homo ou hétérozygote.
Pour ce qui concerne les variants infantiles tardifs, plusieurs loci nécessitent d’être testés, une fois éliminé le gène CLN2. Il s’agit des loci CLN6, CLN5 et CLN8 qui seront séquencés entièrement aucune mutation commune n’ayant été retrouvée à ce jour en France. Il est à noter que cette étude sera entreprise après la réalisation d’une étude anatomopathologique ayant pour but de confirmer le diagnostic de céroïde-lipofuscinose et éventuellement d’orienter le choix des gènes à tester.

Un diagnostic prénatal est actuellement possible pour toutes les formes de la maladie à condition que le déficit enzymatique et/ou la(es) mutation(s) génique(s) aient été préalablement caractérisée(s) chez le cas index. L’étude des parents est également indispensable pour confirmer la segrégation des allèles délétères. Le diagnostic prénatal sera réalisé sur villosités choriales prélevées précocément ou éventuellement sur cellules amniotiques cultivées. Il sera basé sur le dosage enzymatique et l’étude moléculaire pour les gènes CLN1 et CLN2 et sur l’étude moléculaire seule pour les gènes CLN6, CLN5 et CLN8.

Traitement

Certains auteurs ont proposé l’utilisation d’antioxydants (vitamine E, Sélenium...) se basant sur les hypothèses d’anomalies de la péroxydation, mais ces thérapeutiques n’ont pas eu de résultats évidents. Plus récemment, a été proposée une supplémentation en acides gras polyinsaturés. Pour le traitement des myoclonies, la préférence va aux diazépines (Valium®, Urbanyl®, Rivotril®) ou au Valproate. La Lamotrigine est une thérapeutique particulièrement efficace dans ce type de maladie, par contre le Tégrétol®, le Dihydan®, et le Sabril® aggravent souvent la symptomatologie. Dans les formes où les myoclonies sont au premier plan, il est possible d’utiliser le Piracétam (Nootropyl®), qui est bien toléré et efficace à doses élevées, ou le Lévétiracétam (Keppra®).
Dans les formes juvéniles avec manifestations psychiatriques, les neuroleptiques (Haldol®) peuvent être utilisés. L’importance du nursing est considérable, une gastrostomie dans les formes évoluées permet d’assurer un état nutritionnel correct. L’importance des douleurs secondaires aux rétractions ne doit pas être sous estimée, et elles doivent être traitées de façon efficace en particulier dans la forme infantile précoce.
La greffe de moelle osseuse a été tentée dans un cas de forme infantile tardive et un cas de forme juvénile, mais malheureusement sans succès.

Plusieurs essais cliniques sont en cours avec pour certains des résultats provisoires positifs ...