Cystinose ; actualisation des résultats préliminaires issus de l’essai clinique de phase 1-2 de thérapie génique ex vivo

La cystinose est une maladie lysosomale due au déficit de la cystinosine conséquent à des mutations sur le gène CTNS. La cystinosine est une molécule membranaire qui permet la sortie de la cystine en dehors du lysosome. L’accumulation de cystines dans les lysosomes entraine un dysfonctionnement des organes, principalement des reins avec une évolution de la maladie vers l’insuffisance rénale, des yeux provoquant une photophobie et pouvant conduire à la cécité, de la thyroïde (hypothyroïdisme), et des problèmes neuromusculaires.

Depuis plusieurs années, il existe un traitement par voie orale, la cystéamine. Il permet de ralentir la progression de la maladie sans toutefois l’arrêter complètement. Ce traitement oral est complété par une formulation sous forme de gouttes pour les yeux.

Actuellement, un essai clinique de thérapie génique ex vivo est en cours afin d’en évaluer la sécurité et les premiers éléments d’efficacité chez des patients adultes.

Pour rappel, l’approche consiste à prélever chez le malade des cellules souches hématopoïétiques (cellules à l’origine des cellules sanguines), puis en laboratoire, d’introduire dans les cellules des copies correctes du gène impliqué. Les cellules une fois modifiées sont réintroduites chez le malade (autogreffe).

Les malades sous cystéamine par prise orale doivent arrêter leur traitement deux semaines avant la procédure de thérapie génique et le traitement des yeux par gouttes est arrêté un mois post thérapie génique. Le premier patient, âgé de 20 ans, a reçu sa thérapie en octobre 2019, le second (46 ans) en juin 2020, le troisième (22 ans) en novembre 2020 et le quatrième (33 ans) en novembre 2021. Au total, il est prévu de traiter 6 patients.
Lors du WORLD de février 2022, le docteur Stéphanie Cherqui a présenté les résultats préliminaires de sécurité et de suivi pour les 3 premiers patients traités. A ce stade, aucun effet indésirable lié au « produit » n’était signalé. Les effets indésirables rapportés étaient en concordance avec ce qui est généralement observé lors du conditionnement myéloablatif du patient en amont et après la greffe (diarrhée, vomissement, vertige, perte d’appétit, vision floue passagère…).

La reconstitution du système immunitaire s’est faite chez tous les patients. Le nombre de copies du vecteur dans le sang reste stable à partir du sixième mois et se maintient sur le temps du suivi (de 12 à 18 mois selon les patients). Une diminution importante et rapide de la cystine dans les leucocytes a pu être observée chez les trois patients et semble se maintenir au cours du temps. Une diminution des cristaux de cystine tissulaire est également observée sur les biopsies de peau à 1 an et les biopsies rectales (6 mois, 1 an) avec une légère remontée à 18 mois pour le patient 1.

L’évolution de la quantité de cristaux cornéens a été présentée pour le patient 1 uniquement. On constate une diminution importante dès le 7ème mois qui se poursuit dans le temps.

Le suivi de la pente de dégradation de la fonction rénale du patient 1 (taux de filtration glomérulaire) montre un ralentissement de cette dégradation par rapport à ce qui était observé sous traitement cystéamine. Ce patient au moment de son inclusion avait une insuffisance rénale de grade 3. Les autres patients inclus ayant déjà reçu une ou deux greffes de reins, leur fonction rénale reste stable après le traitement par thérapie génique.
Les trois patients n’ont pas dû reprendre leur traitement oral de cystéamine (de 13 à 26 mois d’arrêt) et seul le patient 2 a dû reprendre son traitement par goutte pour les yeux après 1 an sans traitement.