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      Vaincre les Maladies Lysosomales, une association de patients !

      Association Loi de 1901, reconnue d’utilité publique, VML est la seule structure en France permettant à toutes les personnes concernées par l’une des 50 maladies lysosomales de faire entendre sa voix et de mutualiser les investissements dans la recherche scientifique et médicale.
      Dirigée par des parents d’enfant malade et des patients adultes, VML est une association privée dont les ressources sont exclusivement issues de la générosité du public. Touchée par une maladie lysosomale rare ou très rare, chaque personne adhérente dispose du même poids au sein de l’association. Que ce soit pour la recherche médicale ou la revendication des droits des malades, la force de ce collectif offre un pouvoir d’action à chacun.

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      Sous l’appellation de « maladies lysosomales » sont regroupées plus de 50 maladies handicapantes de l’enfant et de l’adulte dont le point commun est une déficience génétique induisant un défaut de fonctionnement au niveau du lysosome.

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      Premier financeur associatif français dans la recherche scientifique et médicale sur les maladies lysosomales, l’association est un acteur majeur depuis 1992 pour rendre possible une thérapie pour tous. Chaque année notamment, un appel d’offres à projets de recherche scientifique et médicale est lancé. Tout programme soumis à VML rentre dans une procédure d’évaluation et de sélection faisant intervenir des experts internationaux et un conseil scientifique et médical.

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      Agir pour faire avancer la recherche scientifique et médicale, permettre l’échange de conseils et le partage d’expériences et faciliter l’entraide sont au coeur des missions de l’association. L’action de VML, c’est aussi l’engagement de professionnels qui apportent une qualité d’accueil et d’accompagnement aux malades et aux parents, mais également une expertise reconnue dans les domaines sociaux, scientifiques et médicaux.

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MPS VI (Maroteaux-Lamy)

Fiche Atlas

Mise en garde :
Les informations figurant dans la présente fiche détaillée sont rédigées par un ou plusieurs experts, puis validées par un Comité Scientifique et Médical.
Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.

La mucopolysaccharidose de type VI est due au déficit en N-acétylgalactosamine 4-sulfatase aussi connu sous le nom d’arylsulfatase B. La mucopolysaccharidose de type VI a été décrite en 1963 par deux médecins français, MAROTEAUX et LAMY.

Métabolisme - Pathogénie - Génétique

La N-acétylgalactosamine 4–sulfatase ou arylsulfatase B hydrolyse spécifiquement le groupement sulfate en position 4 du dermatane sulfate.
Le déficit en arylsulfatase B conduit à l’accumulation intra-lysosomale progressive du dermatane sulfate entraînant des dysfonctionnements tissulaires et organiques. Le gène de l’arylsulfatase B est situé sur le bras long du chromosome 5 (en 5q13). Il comporte 8 exons et a une taille approximative de 206 KB. La majorité des mutations identifiées sont des mutations privées (plus de 50 mutations décrites).
La transmission de la mucopolysaccharidose de type VI se fait sur le mode autosomique récessif : les deux parents sont porteurs sains d’une mutation sur le gène de l’arylsulfatase B ; leur risque d’avoir alors un enfant atteint est statistiquement de 1 sur 4 à chaque grossesse.
L’incidence de la maladie est estimée autour de 1/248 000 naissances selon l’étude de dépistage effectuée en Australie, et de 1/167 000 naissances dans l’étude hollandaise.

Presentation Clinique

Comme pour la mucopolysaccharidose de type I et la mucopolysaccharidose de type II, il existe un continuum de sévérité clinique allant des formes les plus sévères aux formes les plus modérées. La symptomatologie est proche de celle de la mucopolysaccharidose de type I avec cependant l’absence de régression psycho-intellectuelle.
Dans la forme la plus sévère, il peut exister des difficultés d’apprentissage aggravées par les atteintes sensorielles (auditives et ophtalmologiques). L’atteinte osseuse est souvent plus sévère que dans la mucopolysaccharidose de type I avec une dysostose très marquée et une taille définitive inférieure ou égale à 1,10 m.
Le décès survient généralement dans l’adolescence en raison de complications cardio-respiratoires.
La forme la plus atténuée de la maladie se présente comme une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire compliquée par des atteintes cardio-respiratoires. Le retentissement fonctionnel de l’atteinte ostéoarticulaire est important. Le décès survient également des complications cardio-respiratoires ou des manifestations neurologiques en particulier complications avec compression médullaire.

Diagnostic biologique

L’étude des glycosaminoglycanes (mucopolysaccharides) urinaires permet d’orienter le diagnostic. Les patients ont une excrétion accrue et qualitativement anormale (présence de dermatane sulfate). Comme pour la mucopolysaccharidose de type I et de type II, les patients les plus jeunes et présentant une forme sévère ont une excrétion élevée. Par contre, l’excrétion peut être peu augmentée chez les patients les plus modérés.
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du déficit en arylsulfatase B dans les leucocytes ou dans les fibroblastes en culture. La valeur de l’activité enzymatique ne permet pas de distinguer les formes sévères des formes modérées.
La détermination d’une deuxième sulfatase est indispensable pour éliminer un déficit multiple en sulfatase ou maladie d’Austin.
L’étude du gène de l’arylsulfatase B est possible. La caractérisation des mutations dans une famille peut permettre la recherche des hétérozygotes.
Le diagnostic prénatal est possible, le plus souvent par l’étude en direct de villosités choriales prélevées à 10-12 semaines d’aménorrhée, soit par détermination de l’activité arylsulfatase B (un prélèvement important est toutefois nécessaire), soit par la recherche des mutations identifiées chez le cas index.

Traitement

Les traitements symptomatiques sont importants et sont du même type que ceux de la mucopolysaccharidose de type I.

Les traitements spécifiques :

Les traitements visant à corriger le déficit enzymatique sont d’une part la transplantation de moelle osseuse et d’autre part le traitement enzymatique substitutif. Les principes de la transplantation médullaire sont les mêmes que ceux détaillés dans le chapitre concernant la mucopolysaccharidose de type I.
Des transplantations médullaires ont été effectuées dans le cadre de la mucopolysaccharidose de type VI. Leurs limites sont leur faible efficacité sur l’atteinte ostéo-articulaire. En revanche, elles ont une efficacité sur les atteintes viscérales de la maladie.
Les limites de ce traitement sont sa morbidité et sa mortalité.

Le traitement enzymatique substitutif :

l’enzyme humaine recombinante rhASB (Naglazyme®) est produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées. Les résultats de l’essai clinique de phase I-II ont été publiés en 2004.
Ce premier essai clinique humain a concerné 7 patients qui recevaient soit une dose de 0.2 mg/kg/semaine soit une dose de 1 mg/kg/semaine durant 24 semaines. Les résultats en terme d’efficacité et de tolérance du produit ont conduit à retenir la dose d’1 mg/kg/semaine.
En 2002 a eu lieu une étude ouverte de phase II incluant 10 patients traités à 1 mg/kg/semaine.
Les résultats encourageants de cette étude ont conduit à un essai clinique de phase III en 2003, randomisé en double aveugle contre placebo multicentrique, international incluant 39 patients pendant 24 semaines. Cette étude a été suivie d’une extension durant laquelle tous les patients ont reçu l’enzyme à la dose d’1 mg/kg/semaine. Les patients devaient être âgés d’au moins 7 ans et être capable de marcher sans aide au moins 5 mètres mais pas plus de 270 mètres durant les 6 premières minutes ou 400 mètres en 12 mn lors du test de marche d’inclusion de 12 mn. Lors de cette étude, il a été mis en évidence une efficacité du traitement dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, avec un gain de 92 m lors du test de marche de 12 mn (p = 0.025) à la 24ème semaine. Lors de l’extension il a été mis en évidence une poursuite de l’amélioration et une amélioration également statistiquement significative pour le groupe placebo à partir du moment où il recevait le traitement (gain de 65 m par rapport au début du traitement, soit un p = 0.007). Le même profil d’efficacité a été mis en évidence lors du test de montée des escaliers de 3 mn.
Lorsque les patients sont traités, l’excrétion urinaire des mucopolysaccharides diminue rapidement (en un mois) et atteint des valeurs normales ou à la limite supérieure de la normale.
Le profil de sécurité est tout à fait satisfaisant durant l’étude en double aveugle, la majorité des effets secondaires correspondaient à des symptômes liés à la maladie. 53% des patients ont présenté des réactions liées aux perfusions. Ces réactions sont modérées et facilement prises en charge par une prescription d’anti-histaminiques et/ou un ralentissement de la vitesse de perfusion.
Tous les patients ont développé des anticorps contre le Naglazyme sans répercussion sur l’efficacité du produit.
Le traitement par Naglazyme® a été approuvé par la FDA. Il a obtenu l’AMM européenne en janvier 2006. En France, une dizaine de patients sont traités en dehors des essais cliniques grâce à l’obtention d’ATU (autorisaion temporaire d’utilisation) nominative.

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