Wolman

Il s’agit d’une maladie génétique récessive autosomique avec mutations sur un gène, LIPA, codant la lipase acide A, localisé en 10q24-q25.

La lipase acide est présente dans toutes les cellules de l’organisme à l’exception des globules rouges. Elle joue un rôle important dans la synthèse cellulaire des lipoprotéines plasmatiques et contribue ainsi au contrôle des lipoprotéines de bas poids moléculaires (LDL). En effet, la dégradation des esters de cholestérol LDL est catalysée par la lipase acide. Le cholestérol non estérifié est alors transféré hors du lysosome et est à la source de 3 événements : tout d’abord la synthèse cellulaire du cholestérol est régulée par la 3-hydroxy-3-méthylglutarylCoA réductase qui contrôle une étape limitante du métabolisme du cholestérol. Puis, la synthèse des récepteurs des LDL est réduite, entraînant une réduction des récepteurs à la surface cellulaire et donc une diminution de la capture des LDL. Enfin, la formation cellulaire d’esters de cholestérol est stimulée par l’activation d’une enzyme particulière, l’acyltransférase cholestérol (ACAT). L’hydrolyse du cholestérol estérifié s’effectue principalement au niveau du foie, expliquant la surcharge très importante des hépatocytes et des cellules de Kupffer en cholestérol estérifié dans les déficits en Lipase Acide. Par ailleurs, cette surcharge se retrouve dans les parois artérielles, expliquant les lésions d’athérosclérose précoce chez les patients atteints de déficit en Lipase Acide.

L’activité résiduelle de la lipase acide hépatique est plus basse dans la maladie de Wolman (4%) que dans la surcharge en cholestérol estérifié (23%). Cette différence d’activité résiduelle pourrait rendre compte des différences évolutives de ces deux affections. Dans la surcharge en cholestérol estérifié, l’activité résiduelle de la lipase acide dirigée contre les LDL serait suffisante pour empêcher l’accumulation lysosomale des esters de cholestérol et éviter ainsi des lésions cellulaires importantes dans la plupart des tissus extrahépatiques. Dans la maladie de Wolman, le déficit profond entrainerait une accumulation massive et la destruction des fonctions cellulaires.

Les lipides déposés dans les organes sont un mélange de triglycérides et de cholestérol estérifié qui sont augmentés d’au moins 100 fois par rapport à la normale. Il existe une hépato-splénomégalie majeure atteignant 3 à 5 fois le volume normal. La surface de ces organes apparaît jaune orangée et a une consistance graisseuse homogène ; les ganglions lymphatiques, le thymus et les amygdales sont également jaunes. Les surrénales sont augmentées de volume avec une configuration respectée et comportent constamment des calcifications diffuses plus prononcées dans les couches profondes que dans le cortex. Ces calcifications ont été observées chez un fœtus atteint de maladie de Wolman, témoignant du début anténatal de la maladie.

Dans la surcharge en cholestérol estérifié, le foie a la couleur du beurre frais, des plaques athéromateuses au niveau des coronaires ont été notées, les hépatocytes ont un aspect spumeux, et il peut exister une fibrose portale, voire une véritable cirrhose. Dans le système nerveux central, il existe des remaniements très discrets à type de gliose fibrillaire au niveau de la substance blanche avec des cellules spumeuses au niveau de la leptoméninge et des plexus choroides. Enfin, des lésions d’athérosclérose au niveau du polygone de Willis ont été décrites.