Niemann-Pick type C (gènes NPC1 ou NPC2)

Niemann-Pick Type C

La maladie de Niemann-Pick type C (totalement distincte des Niemann-Pick types A et B) est une lipidose lysosomale complexe avec hépatosplénomégalie et atteinte neurologique progressive. La prévalence à la naissance est estimée à environ 1/130 000. Il existe une hétérogénéité clinique extrême avec un âge de début variant entre la période périnatale et plus de 50 ans.

Des anasarques foetaux ont été décrits (rares). La période néonatale est marquée dans 40% des cas par une hépatosplénomégalie associée à un ictère cholestatique prolongé qui généralement régresse spontanément mais évolue parfois vers une défaillance hépatique rapidement fatale. La découverte chez l’enfant d’une hépato- et/ou splénomégalie est un signe très fréquent, qui peut rester isolé pendant une période très variable, précédant l’apparition d’une symptomatologie neurologique dont l’âge de début et l’évolution vont déterminer la sévérité de la maladie. Dans la forme infantile sévère (20% des cas) l’atteinte neurologique débute avant 2 ans par un retard du développement moteur avec hypotonie suivi par une atteinte pyramidale. Dans les autres formes, très majoritaires, les signes neurologiques typiques sont : ataxie cérébelleuse et dysarthrie (très fréquents), cataplexie (20% des cas), dystonie (fréquent), ophtalmoplégie supranucléaire de la verticalité (quasi constant), comitialité (assez fréquente), et souvent démence progressive, avec un début entre 3 et 15 ans (formes infantiles tardives et juvéniles, 60-70% des cas) ou plus tardif (forme adulte, 10% des cas, avec troubles psychiatriques plus fréquents).

L’évolution est marquée par une aggravation des signes neurologiques, l’apparition d’une dysphagie progressive pouvant aller jusqu’à justifier une gastrostomie, et souvent une atteinte pyramidale. L’hépatosplénomégalie peut être absente (10-15% des cas). Inversement de très rares adultes avec une splenomégalie isolée ont été décrits. La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif. Deux groupes de complémentation génétique ont été décrits. Le gène NPC1 (18q11, 57Kb, 25 exons) est muté dans 95% des familles concernées. Plus de 230 mutations ont été identifiées, dont certaines plus fréquentes : I1061T (20% des allèles), P1007A (phénotype « variant »). G992W est typique de la forme « Nova Scotia » (ancien type D). Le gène NPC2 (14q24.3, 13.5 Kb, 5 exons) n’est impliqué que dans quelques familles (22 décrites). Les protéines NPC1 et NPC2 semblent travailler de façon concertée au niveau du système endo-lysosomal pour faciliter le transport intracellulaire du cholestérol et d’autres molécules, mais leur fonction précise n’est pas encore connue. Quel que soit le gène muté, la lésion cellulaire caractéristique est représentée par une anomalie du transport intracellulaire du cholestérol exogène (LDL), avec accumulation lysosomale de cholestérol non estérifié et retard de mise en route des réactions d’homéostasie du cholestérol. Le diagnostic est réalisé par la mise en évidence de ces anomalies (en particulier par le « test à la filipine ») dans des fibroblastes en culture. La lésion biochimique est de sévérité variable : phénotype « classique » avec blocage très sévère des réactions d’estérification (85 % des cas), et « variant » avec altération modérée (15 % des cas). Il n’existe pas de corrélation étroite entre la clinique et la biochimie.

Le diagnostic prénatal est plus facile par biologie moléculaire mais peut aussi être réalisé par biologie cellulaire (sauf dans les familles « variant »). Il n’existe pour l’instant pas de traitement spécifique. Les hypocholestérolémiants ont été testés et n’ont pas d’effet sur l’atteinte neurologique. Les résultats encourageants obtenus sur les modèles animaux (souris et chat) avec un inhibiteur de synthèse des glycolipides ont conduit à un essai clinique, encore en cours. Globalement le pronostic est d’autant plus sévère que l’atteinte neurologique se déclare tôt.

Auteur : Dr M-T. Vanier (novembre 2006). MAJ VML OCT 2008

Niemann-Pick Le type D
A été trouvé parmi la population canadienne française de Yarmouth County, Nouvelle Ecosse. On pense qu’il s’agit d’une variante du type C. Des recherches généalogiques indiqueraient que Joseph Muise (1679-1729) et Marie Amirault (1684-1735) sont les ancêtres communs de tous les cas de type D.
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Un type E Niemann-Pick a été décrit chez des adultes présentant certaines des modifications tissulaires et chimiques trouvées dans le type C, alors que les troubles cliniques, eux, ne s’étaient manifestés que tardivement à l’âge adulte.