Programmes de recherche financés par VML en 2008

Grâce à un budget dédié toujours plus important, Vaincre les Maladies Lysosomales a pu diffuser un appel d’offres à projets couvrant un plus large éventail de domaines :

• Amélioration des soins et de la qualité de vie des patients au quotidien
• Etudes épidémiologiques
• Compréhension des mécanismes physiopathologiques
• Approches thérapeutiques
  Deux particularités figuraient également dans cet appel d’offres. Une ligne budgétaire spécifique était dédiée pour tout projet concernant la maladie de sanfilippo (MPS III) et une attention toute particulière était portée aux projets :
• portant sur les maladies lysosomales les plus rares
• proposant une approche thérapeutique innovante, avec la possibilité de financement de faisabilité

Développement d’une procédure objective d’évaluation pour le suivi de la dysarthrie dans les maladies de Niemann Pick type C et LOTS (forme tardive maladie de Tay-Sachs)

Dr Cécile FOUGERON
CNRS UMR 7018 - Paris
Financement bourse VML : 5 920 € + aide aux études : Gilles POUCHOULIN
Descriptif et intérêt :
La dysarthrie, trouble de la parole, est l’un des symptômes de nombreuses maladies lysosomales touchant le système nerveux comme la maladie de Niemann Pick C (NPC) ou les gangliosidoses.
L’objectif de ce projet qui réunit des compétences multidisciplinaires (phonéticiens spécialistes de la phonétique clinique, chercheurs en informatique spécialisés dans le traitement automatique de la parole et cliniciens) est de répondre à ce problème en développant une méthodologie objective basée sur l’analyse acoustico-phonétique du signal de parole.
Cette étude sera menée à partir d’enregistrements réguliers de 5 patients atteints de la maladie NPC et de 3 atteints de la maladie de Tay-Sachs traités par le Miglustat pendant 2 ans. L’analyse de la dysarthrie chez ces patients devrait donner des informations importantes concernant l’efficacité de ce médicament.

Mise en place d’une solution informatique de collecte de données pour le Registre Français de la maladie de Gaucher

Dr Jérôme STIRNEMAN
Centre de référence des Maladies Lysosomales - Paris
Financement bourse VML : 20 000 €
Descriptif et intérêt :
L’objectif du projet est de faciliter la collecte des données tout en assurant la fiabilité et la sécurité des informations recueillies. la solution retenue consiste à collecter les informations médicales à l’aide d’un extranet. Ce nouvel outil permettra l’enregistrement des données de tous les patients diagnostiqués et/ou suivi sur l’ensemble du territoire français.

Caractérisation des interactions de la cystinosine avec la galectine 3 et le V-ATPase

Docteur Corinne ANTIGNAC
Inserm U574 - Hôpital Necker - Paris
Financement bourse VML : 15 000 €
Descriptif et intérêt :
De nombreuses questions demeurent quant à la compéhension de la patogénie de la cystinose. Certains arguments suggèrent que la cystinosine pourrait avoir d’autres fonctions que celle de transporteur de cystine. De façon à tenter d’identifier ces autres fonctions de la cystinosine, l’équipe du Dr Antignac a recherché des protéines interagissant avec la cystinosine et a identifié 2 molécules oeuvrant de la sorte : la galectine 3 et la V-ATPase (pompe à protons vésiculaire, permettant de conserver le contenu du lysosomae acide).
Le but de ce projet de recherche comporte 3 objectifs :

• caractériser plus précisément les interactions entre la cystinosine et la galectine 3 d’une part et la V-ATPase d’autre part,
• comprendre le rôle de ces interactions dans la fonction de la cystinosine et leur impact dans la cystinose,
• de poursuivre la recherche de partenaires de la cystinosine, ciblée sur la région impliquée dans l’adressage de la cystinosine au lysosome.

Implication du transporteur ENT4 dans les pathologies lysosomales

Docteur Sophie GAUTRON
Inserm U513 - Université Pierre et Marie Curie - Paris
Financement bourse VML : 15 000 €
Desciptif et intérêt :
L’équipe du Docteur Gautron a identifié une nouvelle molécule du lysosome, le transporteur ENT4 qui pourrait assurer la sortie de certains constituants cellulaire hors du lysosome. ENT4 présente une ressemblance avec la protéine CLN3, qui est impliquée dans les formes juvéniles de céroïde-lipofuscinose neuronales (maladie de Batten). Cette protéine constitue un candidat prometteur pour les maladies neurodégénératives et les céroïdes-lipofuscinoses en particulier.
Les objectifs du projet financé sont de 3 ordres :

• rechercher des mutations du gène ENT4 chez des patients atteints de céroïde-lipofuscinose neuronale,
• étudier les propriétés de ce transporteur dans un système artificiel, pour identifier les constituants qu’il transporte au niveau du lysosome,
• étudier les modèles animaux dans lesquels cette molécules ne s’exprime plus, et rechercher en particulier des modifications du tissu nerveux (neurodégénérescence, inclusions), ou encore des altérations de fonctions comme la vision, la coordination motrice ou la cognition, telles que celles retrouvées chez les patients.

Caractérisation de CLN7, une nouvelle protéine lysosomale impliquée dans les céroïde-lipofuscinoses neuronales

Azita SHARIFI
CNRS UPR 1929 - Paris
Financement bourse VML : 26 700 €
Descriptif et intérêt :
La découverte de CLN7 étant très récente, de nombreuses informations essentielles sur cette protéines restent inconnues. Dans quels organes cette protéine est elle exprimée ? dans quelles cellules du système nerveux ? Quels mécanismes sont responsables de sa localisation lysosomale ? Cette localisation lysosomale est elle observée pour tous les types cellulaires ? Quelle est sa fonction moléculaire, c’est-à-dire quels métabolites sont transportés dans ou hors des lysosomes par cette protéine ?
Le programme de recherche financé cherchera à répondre à toutes ces questions. Il examinera ensuite l’impact des mutations identifiés chez les patients sur l’expression, la localisation ou l’activité de CLN7.
L’élucidation de la fonction de ce transporteur devrait apporter un éclairage nouveau sur la compréhension de la physiopathologie des céroïde-lipofuscinoses neuronales.

Identification par analyse protéomique des substrats de la palmitoyl protein thioesterase-1, enzyme impliquée dans la forme infantile des céroïde-lipofuscinoses neuronales

Corinne IVALDI
Inserm U880 - CEA - Grenoble
Financement bourse VML : 26 700 €
Descriptif et intérêt :
Le projet consiste à :

• purifier et identifier l’ensemble des protéines cellulaires palmitoylées,
• rechercher celles qui sont dé-palmitoyées par l’action de la protéine palmitoyl thioesterase-1 (PPT1).
  Il permettra d’éclairer la compréhension de la genèse de la céroïde-lipofuscinose neuronale (CLN), d’élucider certains des mécanismes qui font qu’en l’absence d’une forme active de PPT1, l’accumulation de protéines non dégradées provoque une mort cellulaire qui cible principalement les neurones. Cette connaissance accrue devrait permettre de mieux comprendre les phénomènes de neurodégénération observés dans les CLNs (ainsi que ceux liés au vieillissement) et surtout d’avancer dans le chemin qui mène à la conception d’éventuelles thérapeutiques.

Conception et évaluation de nouveaux chaperons chimiques à base d’azépanes polysubstitués pour le traitement des maladies de Sanfilippo, Tay-Sachs et Sandhoff

Dr Yves BLERIOT
CNRS UMR 7611 - Université Paris 6
Financement bourse VML : 25 000 €
Descriptif et intérêt :
Le projet a pour but d’explorer une nouvelle famille de chaperons chimiques pour les glycosidases (un groupe d’enzymes mutées), les azépanes polyhydroxylés, afin d’envisager un traitement des maladies de Sanfilippo, de Tay-Sachs et de sandhoff.
Les azépanes polyhydroxylés sont des structures dérivées de sucres, plus flexibles et plus modulables que les chaperons qui ont été développés précédemment dans ce but. leur flexibilité et leur modularité accrues devraient en faire des molécules plus efficaces et plus sélectives comme agents thérapeutiques pour le traitement des maladies lysosomales.

Création d’un modèle murin de béta-mannosidose et développement d’une approche de thérapie génique

Dr Tommasco BECCARI
Universita degli Studi di Perugia - Italie
Financement bourse VML : 20 000 €
Descriptif et intérêt :
Le projet consiste à développer et à caractériser un modèle murin de béta-mannosidose, afin de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie et d’élucider le rôle des produits accumulés. Pour cela, le responsable du projet analysera le phénotype des souris dont le gène de la béta-mannosidase et celui de la chitobiase ont été invalidés. Ceci permettra également de dire si le déficit en chitobiase est responsable d’une maladie génétique.
Enfin, le modèle murin double-déficient servira à développer une approche thérapeutique basée sur le transfert de gène.

Traitement de la neurodégénérescence globale causée par les maladies de surcharge lysosomale : chien MPS VII et primate non humain

Nicolas SERRATRICE
UMR CNRS 5535 - Université de Montpellier II
Financement bourse VML : études doctorales 14 492 €
Descriptif et intérêt :
La thérapie génique est l’approche choisie par le laboratoire afin d’apporter une modification globale du système nerveux central. Le but des travaux est de développer et tester le potentiel clinique de certains types de vecteurs (HD-CAV-2) dans le cerveau de gros modèles canins et dans le cerveau de primates non humains, tous deux de mucopolysaccharidose de type 7 (maladie de Sly), études précliniques indispensables avant un éventuel passage à l’Homme.

Nouvelles méthodes de transfert de gènes permettant le passage de la barrière hématoencéphalique dans le modèle murin de la maladie de Sandhoff

Lionel BATISTA
Inserm U567 équipe 23 - Institut Cochin - Paris
Financement bourse VML : 22 000 €
Descriptif et intérêt :
La maladie de sandhoff atteint principalement les enfants et entraine leur décès en quelques années en l’absence de traitement efficace.
Le projet consiste à mettre au point des méthodes thérapeutiques visant à apporter le gène normal, et donc la protéine, directement au cerveau, ceci en passant à travers la barrière située entre le sang et le cerveau, qui constitue le principal obstacle aux thérapies. Deux approches seront évaluées :

• injection des cellules da la moelle osseuse génétiquement modifiée à l’aide d’un vecteur viral,
• apport direct du gène dans les cellules endothéliales qui forment la barrière, afin qu’elles puissent synthétiser la protéine directement dans le cerveau.

Néoglycoenzymes : une nouvelle stratégie d’enzymothérapie substitutive

Ilaria BASILE
Inserm U896 - Montpellier
Financement bourse VML : 40 000 €
Descriptif et intérêt :
Le projet vise à mettre au point la reproductibilité de synthèse des néoglycoenzymes et à analyser leur efficacité thérapeutique sur des modèles murins. Le succès de cette étape préclinique devrait ouvrir la voie à un développement industriel d’une thérapie adaptable à différents type de maladies lysosomales.

Nouvelles molécules chaperonnes pour traiter les maladies génétiques lysosomales

Dr Marielle LEMAIRE
CNRS UMR 6504 - Aubagne
Financement bourse VML : 15 000 €
+ renouvellement de l’aide aux étude post-doctorales : José CASTILLO 40 000 €
Descriptif et intérêt :
L’objectif de ce programme de recherche est de développer un ensemble de molécules chaperonnes et de les proposer à des physiologistes pour qu’ils les testent. ces molécules chaperonnes sont construites pour ressembler au substrat naturel d’une enzyme impliquée dans une maladie pour interagri plus fortement avec elle.
Les travaux permettraient d’ouvrir des voies vers un traitement thérapeutique de plusieurs maladies lysosomales (Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Sialidose, MPS...). Ces nouvelles molécules peuvent aussi être des outils d’étude fondamentale pour permettre de mieux comprendre le fonctionnement des glycosidases et du mécanisme de l’effet chaperon.